203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására
1 HU 203 344 B 2 Tömegspektrum: m/e-379 Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított C % 75,95; H % 8,76; N % 11,09; mért: C % 76,21; H % 8,54; N % 10,68. A 9. példa szerinti eljárással a 10. példa szerinti vegyüietet állítjuk elő. 10. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-1 -etil-6-metil-ergolin-8-karboxamid Tömegspektrum: m/e-379 Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított C % 75,55; H % 8,76; N % 11,07; mért C % 75,68; H % 8,46; N % 10,98. 11. Példa (8 béta)-transz-N-(4-Hidroxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid 3,12 g (0,01 mól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsav, 6,0 g (0,04 mól) 4-amino-ciklohexanol-hidroklorid, 4,44 g (6,0 ml, 0,04 mól) trietilamin és 3,0 g (0,012 mól) EEDQ 100 ml diklóretánban készült elegyét körülbelül 4 óráig körülbelül 75 *C-ra melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes 10 pH értékű oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró acetonitrilben iszapoljuk és a nem oldódó csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot 75 ml metanol és 45 ml víz elegyéból átkristályosítjuk és 1,18 g címbeli vegyüietet kapunk. Tömegspektrum: m/e-409 Elemanalízis a C25H35N3O2 képlet alapján: számított C % 73,31; H % 8,61; N % 10,26; mért C % 73,58; H % 8,71; N % 10,41. A 11. példa szerinti eljárással a 12-14. példa szerinti vegyületeket állítjuk eló. 12. Példa (8 béta)-N-Cikloheptil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid Tömegspektrum: m/e-407 Elemanalízis a C26H37N30 képlet alapján: számított C % 76,62; H % 9,15; N % 10,31; mért C % 76,48; H % 8,85; N % 10,23. 13. Példa (8 béta)-N-(4-Metil-ciklohexil)-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid Tömegspektrum: m/e-407 Elemanalízis a C26H37N3O képlet alapján: számított C % 76,62; H % 9,15; N % 10,31; mért C % 76,37; H % 8,91; N % 10,16. 14. Példa (8 béta)-N-(2-Hidroxi-ciklohexil)-l-izopnopil-6-metil-ergolin-8- karboxamid Tömegspektrum: m/e-409 Elemanalízis a C2SH3JN3O2 képlet alapján: számított: C % 73,31; H % 8,61; N % 10,26; mért C % 73,09; H % 8,45; N % 10,04. A találmány tárgya szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók emlősökben 5HT2 receptorok blokkolására. Ezek a hatóanyagok alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek túlzott szerotonin szervezetbeni áramlás eredményei. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, a trombózis, a migrén, az érgörcs (szív-érgörcs és agyi-érgörcs), az ishaemia, a depresszió, az idegesség, az alvási rendellenességek és az étvágytalanság. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek viszonylag kevéssé kötődnek az álfái, alfaj, béta, hisztamin, karbakol, és hasonló receptorokhoz és így hatásukban igen szelektívek. Emlősökben a magas vérnyomás valószínűleg az 5HT2 receptorok közvetítésével alakul ki. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik az emberben a vérnyomást, ugyanúgy, ahogy a ketanserin, ami egy másik 5HT2 receptor blokkoló anyag, viszont nem fejtenek ki mellékhatásokat, amelyeket például a ketanserin alfa-adrendeig receptorhoz való kötődés és annak blokkolása révén okoz. A találmány szerinti vegyüietet a túlzott keringésig szerotonint tartalmazó emlősnek az ŐHTj receptor blokkolására és így a túlzott szerotonin keringésből eredő szimptómák, mint például magas vérnyomás és migrén javítására vagy megszüntetésére orális vagy parenterális úton adagoljuk. A parenterális adagolás-' céljára a találmány szerinti hatóanyag vízoldható sóját izotóniás sóoldatban oldjuk és intravénásán adagoljuk. Orális adagolás esetében a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható adalék és/vagy hígítóanyagokkal, mint például keményítővel elegyítjük és kapszulákba töltjük vagy tablettává formáljuk, olyan adagokban, hogy ezek -0,1 - ~100 mg aktív hatóanyagot tartalmazzanak. Az alkalmazott dózis, amely az 5HT2 receptor blokkolásában aktív általában körülbelül 0,01-1000 mg/kg. Az orális dózist naponta 2-4 alkalommal adagoljuk és a napi dózis -0,03 —10,0 mg/kg/nap. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyfokú 5HT2 receptorhoz való kötődési készségét a disszociációs konstans (Kb), mint az 5HT2 receptorhoz való kötődés mértéke, mérésével és negatív logaritmusának megadásával határoztuk meg az alábbi eljárás szerint. Hím Wistar patkányokat (körülbelül 150-300 g súlyú) megölünk és a külső nyaki vénáikat, valamint mellkasi aortájukat kötőszövet-mentesítjük, majd kanült vezetünk be in situ és módosított Krebs féle hidrogén-karbonát puffer és megfelelő szövetfurdő elegyébe helyezzük. Két L alakú 30-méretű rozsdamentes acél bőralatti tűt helyezünk minden kanülbe és a szétvágott véredényeket enyhén a tűkbe nyomjuk. Egy tűt szállal egy stacionárius üvegrúdhoz kötünk a másikat pedig egy átalakítóhoz kapcsoljuk. [Az alkalma*»« el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
