203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására

1

HU 203 344 B

2

járást Hooker, Calkins és Fleisch, Blood Vessek, 14,

1 (1977) közleményében leírta sima izom preparátumok esetében való alkalmazásra].

Az alkalmazott módosított Krebs-féle hidrogén-karbonát puffer az alábbi összetételű (millimól koncent- 5 rációban): NaCl 118,2; KC1, 4,6; CaCl2‘2H20, 1,6; KH2PO4, 1,2; MgS04, 1,2; dextróz, 10,0; NaHCOj, 24,8; víz 1000 g- ra kiegészítő mennyiség. A szövetfürdőt 37 "C-on inkubáljuk és 95 % oxigén - 5 % szén-dioxid (tf/tf) eleggyel levegőztetjük. Kezdeti op- 10 timális maradó erőt alkalmazunk (lg illetve 4 g külön-külön) a külső nyaki véna és az aorta szövetekre.

Az izometrikus összehúzódásokat mértük g-erő értékben Beckman Dynograph segítségével Statham UC-3 átalakítók és mikroskálás kiegészítő berendezés alkal- 15 mazásával. A szövetek egyensúlyi helyzetének beállását a hatóanyag alkalmazását megelőzően 1-2 órás kezeléssel bitosítottuk. A külső nyaki véna esetében serotonin esetében adott kontrollválaszt mértünk. Az aorta esetében norepinephrin esetében adott kontroll- 20 választ mértünk. A véredényeket ezt követően a vizsgált vegyület választott koncentrációjának alkalmazásával 1 óráig inkubáltuk. Ezután a szerotoninra vagy norefineffinre adott válaszokat mértük a vizsgált vegyületek jelenlétében. A külső nyaki véna összehúzó- 25 dását mértük és értékeltük a szerotonin hatására, mivel

1. táblázat

Látszólagos disszociációs konstans az 5HT2 receptorok esetében

Példa

R1

R2

R3

R4

m

5HT2 -log Kb

1.-CH(CH3)2-ch3

H

H

1

9,67

2.-CH(CH3)2-ch3

ch3

H

1

9,0

3.-CH(CH3)2-(CH2)2CH3

H

H

1

9,1

4.-CH(CH3)2-ch3

H

4-OCH3

transz

1

9,73

5.-CH(CH3)2-ch3

H

4-OCH3

cisz

1

9,73

6.-ch3-ch3

H

4-OCH3

cisz

1

9,57

7.-ch2ch3-ch3

H

4-OCH3

1

9,64

8.-ch3-ch3

H

H

1

9,70

9.-CH(CH3)2-ch3

H

H

0

10,33

10.-ch2ch3-ch3

H

H

transz

1

9,25

11.-CH(CH3)2-ch3

H

4-OH

1

8,19

12.-CH(CH3)2-ch3

H

H

2

8,98

13.-CH(CH3)2-ch3

H

4-CH3

1

8,19

14.-CHíCHj),-ch3

H

2-OH

10,56

az a szövet jellemző választ ad szerotoninra alfa-receptorok jelenléte nélkül. Lásd Cohen és Wiley, J.Pharm.Exp.Ther., 205, 400, (1978) közleményét. Az alfa-receptor antagonista aktivitást az aorta vizsgálattal határoztuk meg.

A látszólagos antagonista disszociációs állandót a vizsgált vegyület minden egyes alkalmazott koncentrációjára az alábbi egyenlet segítségével határoztuk meg:

Kn______m_____

8 [dózis arány-1] *

ahol [B] az antagonista koncentrációja és a dózisarány az antagonista anyag ED50 értéke az antagonista jelenlétében osztva a kontroll ED50 értékkel. A kapott eredményeket ezután az Kb érték negatív logaritmusában adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példáinak esetében kapott -log Kb értéket az 1. táblázatban adtuk meg. A táblázatban az 1. oszlopban a vizsgált vegyületek példaszámát adtuk meg; a 2-6. oszlopban a vizsgált vegyület szerkezetének részletes leírását közöltük, és a 7. oszlopban a látszólagos disszociációs állandót adtuk meg az adott vegyületre.

A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatosan kimutattuk, hogy ugyancsak alkalmasak emlősök szexuális betegségeinek kezelésére. Ennél fogva a találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti (I) általános képlető vegyületek alkalmazására olyan emlőrsök esetében, amelyek ilyen rendellenességben szenvednek azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk. Orális adagolás esetében a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját előnyösen szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, mint például keményítővel, elegyítjük és kapszulákba töltjük, amelyek körülbelül 0,1—15 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. A körül55

i

60

8