203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására
1 HU 203 344 B 2 ténő kapcsolási reakciójával, amelyben a megfeleld kapcsolóreagenst alkalmazzuk és a megfeleld (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karboxamidot állítjuk éld. A reakciót a IV. Reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol az általános képletekben R\ RJ, R3, R4 és m jelentése a fent megadott Ebben a reakcióban kapcsolóreagens alkalmazása szükséges, amely pepdidek szintézisében általában alkalmazott bármely kapcsoló reagens lehet. Ilyen kapcsoló ágens lehet például karbodiimid, mint például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, NJí’-diizopropil-karbodiimid, vagy N,N’-dietil-karbodiimid; imidazol, mint például karbonil-diimidazol; valamint például 1- hidroxi-benzotirazol mezilát vagy N-(etoxi-karbonil)- 2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ). A (8 béta)-l-alkil-ó-szubsztituált-ergolin-8-karbonsav és valamely cikloalkil-amin közvetlen kapcsolási reakcióját a kiindulási karbonsav oldatához körülbelül egy ekvivalens kiindulási amin adagolásával végezzük egy ekvivalens vagy kis felesleg kapcsolóreagens jelenlétében. A reakciót általában nem reaktív szerves oldószerben, mint például diklór- metánban, tetrahidrofuránban, vagy N,N-dimetil-formamidban hajtjuk végre és jellemzően körülbelül 24 órán belül befejeződik, amennyiben ~0*C —30 *C hőmérsékleten végezzük. A terméket ezt követően jellemzően szűréssel izoláljuk. A keletkezett (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-eigolin-8-karboxamid kívánt esetben tovább tisztítható a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott eljárások alkalmazásával. Erre a célra számos szokásos eljárás alkalmazható, mint például szokásosan alkalmazott oldószerekből történd átkristályosítás, szilárd hordozón, mint például szilikagélen, alumínium-oxidon végrehajtott kromatográfiás elválasztás és hasonló eljárások. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállításának közbenső termékeként szolgáló ergolin vegyületek előállítása a szakirodalomból ismert. Eszerint az eljárás szerint először a dihidro-lizergsavat alkilhalogenid és valamely bázis alkalmazásával az N-l helyzetben alkilezzük. Előnyösen alkalmazott bázis a nátriumamid és oldószer a folyékony ammónia. Más alkilezési eljárásban alkálifém-hidroxid jelenlétében szulfonát-származékokat alkalmaznak például Marzoni 782 339 számú 1985. okt. 1-jén benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében leírt eljárásnak megfelelően. Az itt leírt eljárás szerint RO-SC^-fenil-Y aril-szulfonátot, ahol Y jelentése hidrogénatom, 4-metilcsoport, 4-brőmatom vagy 4-nitrocsoport, reagáltatnak ergolin-8-karbonsawal alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, bázis jelenlétében, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid alkalmazásával. Az olyan vegyületek előállítása, amelyekben a 6- helyzetű szubsztituens nem metilcsoport, azaz a vegyületek ebben a helyzetben 6-etilcsoport, 6-propilcsoport, 6-butilcsoport vagy hasonló csoport szubsztituenst tartalmaznak előnyösen úgy történik, hogy a végső amidálási eljárás előtt a 6-metilcsoport cseréjét hajtjuk végre, mint ahogyan ezt a korábbiakban leírtuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított amin és ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő. A reaktánsokat általában közös odószerben, mint például dietiléterben, vagy benzolban elegyítjük és a só szokásosan a reakcióelegyből csapadékként kiválik körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül és szűréssel izolálható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid 250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 10,0 g (32,01 mmól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsavat, 4,43 g (32,1 mmól) kálium-karbonátot és 200 ml NJí-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és 25 ml desztiUátumot gyűjtünk. A maradék oldatot jeges fürdővel majd ezt követően acetonitril/szárazjég fürdővel lehűtjük és így körülbelül -45 "C hőmérsékletet állítunk elő. Az elegyhez 4,59 g (33,62 mmól) izobutil-formil-kloridot csepegtetünk. A kapott elegyet körülbelül 5 percig keverjük, majd 3,49 g (35,21 mmól) ciklohexilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni é& 19 óráig keverjük. Ezután az elegyhez 500 ml jeges, vizet adunk, amely 25 ml tömény arnmónium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet lehűtjük és a kivált csa-. padékot vákuumszűréssel leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,13 g címbeli vegyületet kapunk, amely 92,3 % tisztaságú. Termelés 76,8 %. A kapott szilárd anyagot három újabb sarzs termékével egyesítjük és így összesen 33,6 g terméket kapunk. Ezt az anyagot 1200 ml forró metanolban oldjuk és a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és 600 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet fagyasztóban lehűtjük és a kivált kristályos anyagot vákuumban leszűrjük. A kristályos anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 263 g kívánt terméket kapunk, amely HPLC analízis szerint 96,5 % tisztaságú. A szárított szilárd anyagot 1100 ml forró metanolban oldjuk és stjrapott oldatot leszűrjük, majd hagyjuk lehűlni. Ehhez az elegyhez 600 ml vizet adunk és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,82 g címbeli vegyületet kapunk. Az anyaganalízis szerint 98,7 %-nál nagyobb tisztaságú. 0.p.: 250 *C. Elemanalízis a C2JH35N3O képlet alapján: számított C % 76,29; H % 8,96; N % 10,68; mért: C % 76,26; H % 8,75; N % 10,50. m/e-393 [a]#—83,6931 (c-1 %, metanol) Az 1. példa szerinti eljárással a 2. és 3. pél# szerinti vegyületeket állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
