203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására
1 HU 203 344 B 2 A találmány tárgya eljárás új ergolid amidok, részletesebben cikloalkil-amidok előállítására, melyek szerotonin antagonista hatással rendelkeznek. Az elmúlt évtizedben komoly kutatás folyt szerotonin antagonista hatású anyagok kidolgozására, különösképpen olyan anyagok előállítására, amelyek az 5HT2 receptort blokkolják. Az ilyen anyagok alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek fő oka a túlzott szerotonin áramlás a szervezetben. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, az ideges étvágytalanság, a depresszió, a mániás elmezavar, a rákszerű tünetek, a migrén és az érgörcs. Bizonyos ergolin származékokról azt találták, hogy ilyen hatást fejtenek ki, lásd például a 3 133 133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; m jelentése 0, 1, 2 vagy 3. A találmány táigya alkalmazható gyógyszerészeti készítmény előállítására és felhasználására. A találmány szerinti vegyületet, mint aktív hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható adalék és/vagy hígítóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozhatjuk fel. Az általános képlet leírásában „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt 1 -4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk. Ilyen jellemző 1-4 szénatomszámú alkilcsoport a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropil-csoport, a butilcsoport, a szek-butil- csoport és terc-butil-csoport. Az 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport és a butilcsoport. Az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk. Ilyen jellemző csoport lehet például a metoxicsoport, az etoxicsoport, a propoxicsoport, az izopropoxi-csoport, a butoxicsoport. Amennyiben m jelentése 0, az amidcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó gyűrű ciklopentil-csoport; amennyiben m jelentése 1, a kapcsolódó gyűrű ciklohexil-csoport; amennyiben m jelentése 2, a kapcsolódó gyűrű cikloheptil-csoport; és amennyiben m jelentése 3, a kapcsolódó gyűrű ciklooktil-csoport. Amennyiben a cikloalkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, ez a gyűrű bármely helyzetében lehet. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület alkalmas emlősökben az 5HT2 receptor blokkolására, néhány vegyület különösen előnyösen alkalmazható eme a célra. Ilyen előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyekben R1 jelentése izopropil-csoport. Ugyancsak előnyős vegyületek, amelyekben R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és m jelentése 1; R4 jelentése előnyösen hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás más előnyös jellemzőit az alábbiakban adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ergolin-származékként nevezzük el, amelyekben a hídfő-hidrogének transz-(-)- vagy 5R,10R-konfigurációjúak. Ez a konfiguráció megegyezik a természetesen előforduló 9,10-dihidro-ergot alkaloidok konfigurációjával. A 3 580 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ettől eltérő elnevezést alkalmaznak. A vegyület alap gyűrűrendszerét 6aR, 10aR-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahidro-indolo [4,3-f,g] kinolinként nevezzük el. Példaként a másik elnevezés szerint a 9,10-dihidrolizeigsav nevet alkalmaznak és ez 6aR, lOaR, 7-metil-4, 6, 6a, 7,8,9,10,10a-oktahidro-indolo[4,3-f,g]kinolin-ként nevezzük el. Példaként a másik elnevezés szerint a 9,10-dihidrolizergsav nevet alkalmaznak és ez 6aR,10aR,7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10aoktahidro-indolo[4,3-f-g]kinolin-9 béta-karbonsav. Ugyancsak egyenértékű elnevezés a dihidro-lizergsavra a (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsav név. A találmány szerinti eljárás leírásában a triviális ergolin ebevezést alkalmazzuk a fent a találmány szerinti vegyületekre megadott számozással. Az 5,8 és 10 aszimmetrikus szénatomokon a konfiguráció a fenti képletben 5 béta, 8 béta és 10 alfa, és a szubsztituált ciklolalkil-amid-csoport további két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Például a 3-metoxi-ciklohexil-amid-csoport két racemát formában létezik, amelyek mindegyike két enantiomert vagy sztereoizomert tartalmaz. Azonban amennyiben a szubsztituált ciklohexilamid-csoport szimmetriasíkkal rendelkezik, a tükörképek egymásra illeszthetők és a vegyület csak két formában létezik. Ezeket a formákat cisz- és transzformának írjuk le, amelyeket kétdimenziós ábrán' az (la) és (Ib) általános képletekkel ábrázolunk. Amennyiben egy (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsav amidját képezzük cisz- vagy transz-4-szubsztituált cikloalkil-aminnal termékként egyetlen geometriai izomert kapunk. Általában ebben a példában a két amidot az egyszerűség kedvéért cisz- és transz-(4- szubsztituált)-cikloalkil-amidként nevezzük el. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi vegyületforma, amely emlősök 5HT2 receptorát blokkolja, azaz az egyes sztereoizomerek és geometriai izomerek valamint a racemátok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal, mbt például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval és hasonló savakkal, valamint nem toxikus szerves savakkal, mbt például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilszubsztituált-alifás karbonsavakkal, alifás dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás- és aromás-szulfonsa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
