203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására

1

HU 203 344 B

2

vakkal és hasonló savakkal képzett sók. Ilyen gyógyszerészetiig elfogadható sók például a szulfátok, a piro-szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a nitrátok, a foszfátok, a mono-hidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodidok, a fluoridok, az acetátok, a propionátok, a kaprílátok, az akrilátok, a formiátok, az izobutirátok, a kaptátok, a heptanoátok, a propiolátok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fűmarátok, a maiátok, a mandelátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-l,6-dioátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a ftalátok, a tereftalátok, a benzol-szulfonátok, a toluol-szulfonátok, a klór-benzol-szulfonátok, a xilol-szulfonátok, a fenil-acetátok, a fenil-propionátok, a fenil-butirátok, a citrátok, a laktátok, a béta-hidroxi-butirátok, a glikolátok, a malátok, a tartarátok, a metán-szulfonátok, a propán-szulfonátok, a naftil-l-szulfonátok, a naftil-2-szulfonátok és hasonló sók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körét az alábbi példákkal illusztráljuk.

(8 béta)-N-ciklohexil-1 -izopropil-6-butil-ergolin-8- -karboxamid,

(8 béta)-N-(3-metil-ciklopentil)-1 -(szek-butil)-ó-metil-eigolin-8-karboxamid maleát,

(8 béta)-N-cikloheptil-1,6-dietil-ergolin-8-karboxamid nitrát,

(8 béta)-N-ciklohexil-N-etil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8- karboxamid,

(8 béta)-transz-N-(4-metoxi-ciklooktil>-1 -izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid hidroklorid,

(8 béta)-N-cikloheptil-N-metil-l-izopropil-6-propil-eigoIin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklohexil-l-(t-butil)-6-propil-ergolin-8- -karboxamid,

(8 béta)-N-ciklohexil-1 -(t-butil)-6-metil-ergolin-8- -karboxamid szukcinát,

(8 béta)-cisz-N-(4-metil-ciklohexil)- l-etil-6-metil-eigolin-8-karboxamid citrát,

(8 béta)-N-ciklopentil-1 -szek-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid laktát,

(8 béta)-N-ciklohexil-N-propil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklopentil-N-metil-l -butil-6-butil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklooktil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8- -karboxamid,

(8 béta)-N-cikloheptil-1 -propil-6-metil-ergolin-8- -karboxamid maleát,

(8 béta)-N-ciklohexil-l ,6-dipropil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklopentil-N-metil-l,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-cisz-N-(4-hidroxi-cikloheptil)-1,6-dietil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklopentil-1 -izopropil-6-etil-ergolin-8- -karboxamid hidrobromid,

(8 béta)-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-l-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid malonát,

(8 béta)-N-ciklohexil-1 -butil-6-propil-eigolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-cikloheptil-1 -butil-6-metil-eigolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-(4-metil-ciklohexil)-N-metil-l-propil-6- -metil-ergolin-8-karboxamid malát,

(8 béta)-N-ciklooktil-1 -(szek-butil)-6-metil-eigolin-9-karboxamid tartarát,

(8 béta)-N-(4-metoxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-butil-eigolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-cikloheptil-1 -metil-6-metil-ergolin-8- -karboxamid oxalát,

(8 béta)-cisz-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-propil-1 - -metil-6-propil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-ciklopentil-l -t-butil-6-metil-eigolin-8- -karboxamid,

(8 béta)-N-ciklohexil-1,6-dietil-eigolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-(3-metil-ciklohexil)-1 -izopropil-6-propil-eigolin-8-karboxamid maleát,

(8 béta)-N-(4-metil-ciklooktil)-1 -izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid szuberát,

(8 béta)-N-cikloheptil-N-metil-l-butil-6-metil-ergo-' lin-8-karboxamid cihát,

(8 béta)-N-ciklohexil-N-butil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid,

(8 béta)-N-(4-metil-ciklopentil)-N-etil-l-izopropil-1 -6-metil-eigolin-8-karboxamid hidrojodid.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú^ vegyületek előállítására, oly módon, hogy valamely" (VHI) általános képletei savat vagy valamely aktivált^ származékát valamely (IX) általános képlető aminnaj^ reagáltatjuk, ahol R1, R2, R3, R4, és m a fenti, és kívántT esetben a kapott termékek gyógyszerészetiig elfogad-,, ható savaddíciós sóvá alakítjuk. '

A sav előnyösen alkalmazott aktivált származéka le-t hét a (X) általános képlető vegyüit, ahol az általános képletben J jeintése a (XI) általános képlető 1-4 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-karbonil-csoport vagy a (XII) általános képlető azido-karbonil-csoport. Amennyiben szabad savformát alkalmazunk a reakciót általában kapcsolóreagens jelenlétében kell végrehajtani. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatók, amelyek a szakirodalomban jól ismertek. Azokat az (I) általános képlető vegyületeket, amelyekben R2 jeintése metilcsggprt, a dihidro-lizergsavat alkálifém-sóvá, majd ezt kötőén 1-4 szénatomszámú alkil-formiát-származékká4#akítva és ezt a megfelelő cikloalkil-aminnal reagáltatva állíthatjuk elő. A reakciót az I. Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R4 és m jeintése a fent megadott, R5 jeintése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport vagy előnyösen izobutil-csoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és M jeintése alkálifém-atom. A reakciót a megfelelő dihidro-lizergsav származék és ekvimoláris mennyiségő vagy kis feleslegben alkalmazott kívánt alkálifémet tartalmazó hü7i<! közös oldószerben való elegyítésével végezzük. Közös oldószerként alkalmazhatunk tetrahidroipránt,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3