203343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív transz 1-etil-oktahidro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamid-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 343 A 2 számított C 74,36%, H 8,05%, N 11,19%; talált C 74,06%, H 8,17%, N 11,29% IR(KBr): 3380, 3250, 2920, 1610, 730 cm1 ‘H-NMR (CDClj): 5 0,61 (t, 3H CHj), 5,76 (t, 1H, NH-CO), 7,0-7,6 (m, Ar-H), 8,26 (bs, 1H, indol NH), 10,30 (bs, 1H, indol NH) ppm. l5C-NMR (CDCb): 8 7,09 (-CH2-CH3), 39,38 (C-l), 66,21 (C-12), 174,79 (-CO-) ppm MS (m/z): 469 (M+H* 24,6%), 468 (M* 73,4), 467 (20,8), 267 (100), 197 (27,7), 170 (38,7), 169 (45,6) 2. példa (-)-3-[lß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo (2,3-'a)kinolizin-1 a-il]-propionsav-triptamid-metanolát (I, R—3-indolil) 5,1 g (15 mmól) (-)-13-etil-la-(metoxikarboniletil)-1,2,3,4,6,7,12,12baH-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint és 2,7 g (16,1 mmól) triptamint keverés közben argon gáz alatt 140 °C-os olajfürdővel melegítünk 4 óra hosszat. 80 'C-ra lehűtve 150 ml metanollal felforraljuk, azonnal kristálykásává válik az elegy. A 4,8g nyerstermék 100 ml metanollal tisztítva 4,5 g (64%) hófehér anyagot ad. Olvadáspont 115 *C. [a]2?—12* (c-0,99, CH3OH). Elemanalízis eredmények a (C30H3ÍN4OCH3OH) összegképlet alapján (468,3): számított C 74,36%, H 8,05%, N 11,19%; talált C 74,06%, H 8,17%, N 11,29%. IR(KBr): 3380, 3250, 2920, 1615, 730 cm'1 ‘H-NMR (DMSO-dé): 8 0,60 (t, 3H, CH3-etil), 3,43 (3H, metanol CH3) 6,8-7,6 (m, 8H, Ar), 8,4 (bs, 1H, NH-indol), 10,9 (bs, 1H, indol NH) ppm. 13C- (DMSO-d«): 8 7,79 (-CHr-CHj), 39,3 (C-l), 65,7 (C-12), 174,4 (-CO-) ppm. MS (m/z): 469 (M+H* 25,5%), 468 (M\ 82), 467 (21,6), 267 (100), 197 (24,1), 170 (27,6), 169 (32,5). 3. példa (-)-3-[ 1 ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizin-la-il]-propionsav-3’,4’-metiléndioxi-fenil-etilamid-etanolát (I, R-3’,4’-metilidéndioxi-fenil) 2,28 g (13,8 mmól) 3,4-metiléndioxi-fenil-etilaminhoz három részletben 3 óra alatt hozzáadunk 3,40 g (10 mmól) 1 ß-etil-1 a-(metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4, 6,7,12,12baH-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint keverés közben, nitrogéngáz alatt 140 *C-on, majd további 10 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 2,45g (51%) fehér etanolban jól kristályosodó anyagot nyerünk. Olvadáspont: 87-88 *C. [a]F-12* (c-0,99, CH3OH). Elemanalízis eredmények a C29H3jN303*C2H30H összegképlet alapján: számított: C 71,64%, H 7,98%, N 8,08%; talált C 71,82%, H 8,28%, N 8,02%. IR(KBr): 3250, 2900, 1605, 730 cm'1. ‘H-NMR (CDCb): 8 0,65 (t, 3H, -CH2-C//3), 6,5-7,6 (m, Ar-H), 10,45 (bs, 1H, indol- NH) ppm. MS (m/z): 473 (M*. 69,2), 268 (18,8), 267 (100), 197 (21,7), 170 (24,1), 169 (25,9). 4. példa (-)-3-[lß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizin-la-il]-propionsav-3’,4’-dimetoxi-fenil-etilamid-metanolát (I, R-3’,4’-dimetoxi-fenil) 4,6 g (25 mmól) dimetoxi-fenil-etilamin és 6,8 g (20 mmól) (-)-lß-etil-la-(metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4, 6,7,12,12b a-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin elegyét 160 'C-os olajfürdővel melegítjük keverés közben, nitrogéngáz alatt, 10 óra hosszat Az ömledékből metanollal a termék egy része kikristályosodik, a maradék oszlopkromatográfiával tisztítható. Olvadáspont: 177— 178 *C, a HC1 olvadáspontja: 228- 229’C. Elemanalízis eredmények a CsoH^CVCHiOH összegképlet alapján: számított C 72,44%, H 8,17%, N 8,31%; talált C 72,48%, H 8,14%, N 8,12%. IR(KBr): 3400, 2850, 1605, 740 cm1 ‘H-NMR (DMSO-d<s): 8 0,65 (t, 3H, -CH2CH3, 3,52 (s, 6H, -OCH3), 6,65-7,4 (m, Ar-H), 10,6 (1H, indol- NH) ppm. MS (m/z): 489 (M*. 79,5%), 488 (18,2), 268 (20,8), 267 (100), 197 (22,1), 170 (23,4), 169 (26,3). [a]g>~12- (c-0,99 CH3OH). 5. példa (-)-3-[lß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo (2,3-a)-nolizin- la-il]-propionsav-3 ’ ,4’-dietoxi-fenil-etilamid-hidroklorid (I, R-3’,4’-dietoxi-fenil) 5,02 g (24 mmól) dietoxi-fenil-etilamin és 6,8 g (20 mmól) (-)-lß-etil-la-(metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4, 6,7,12,12b a-oktahidro-indolo[2,3]kinolizin elegyét 160 ’C-os olajfürdővel, nitrogén áramban, keverés közben melegítjük 10 óra hosszat. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd sósavas sót készítünk belőle. Olvadáspont 175 ’C. Elemanalízis eredmények a C32H<3N3*HC1 Összegképlet alapján: (554,14): számított: C 69,35%, H 8,00%, N 7,58%, Cl" 6,39%; talált: C 69,50%, H 8,14%, N 7,80%, Cl* 6,90% IR(KBr): 3420, 3250, 2930-2970, 1610, 740 cm ‘. ‘H-NMR (CDCb): 6 0,62 (3H, -CH2CH3), (t, - OCH2CH3), 3,5 (g, 4H, -O-CH2-), 6,67-7,7 (m, Arii), 10,62 (1H, indol NH) ppm. MS (m/z): 517 (M*. 43,7%), 324 (10,2), 286 (19,7), 267 (100), 237 (14,1), 197 (25,3), 192 (26,5), 170 (42,5), 169 (47,2). [a]ÿ—12’ (c-0,99 CH3OH). 6. példa (-)-3-[ lß-etil-1,2,3,4,6,7,12ba-oktahidro-indolo-(2, 3a)-kinolizin-la-il]-propionsav-4’-hidroxi-fenil-etilamid-hidroklorid-etanolát (I, R-4’-hidroxi-fenil) 2,36 g (8,4 mmól) 4-benziloxi-fenil-etilamint és 3,26 g (10 mmól) (-) 1 ß-etil- lcx,-(karboxi-etil)-l ,2,3,4, 6,7,12,12b a-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizint feloldunk 200 ml absz. xilolban, és 3,5 g Varion KS gyantával forraljuk visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
