203343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív transz 1-etil-oktahidro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamid-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 343 A 2 Rotadeszten eltávolítjuk a xilolt, a maradékot metanol-dikórmetán 1:1 elegyében feloldjuk, a gyantát kiszűrjük. Kikristályosodik a nyerstermék (5,20 g), amelyből metanolos oldatban sósavas éterrel sót készítünk. Kitermelés 2,03 g (42%). 2,00 g 4-benziloxi-fenil-etilamid sósavas sót feloldunk 250 ml metanolban és 1 g csontszenes Pd katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után bepárlással kapott nyersterméket etanolban átkristályosítjuk. Súlya 1,30 g (78%), olvadáspont: 180-182 °C. [a]2M6t5* (c-1, CHiCh/MeOH) IR(KBr): 3450, 3260, 2990,-1650, 1560, 1520, 745 cm'1. ‘H-NMR (DMSO-dí): 0,65 (t, 3H, -CH:CH3), 0,95 (t, 3H, -OCH2CH3), 6,45-6,95 (m, 4H, aromás), 10,6 (1H, indol NH) ppm. MS: (m/z) 445 (M*. 58), 267 (100), 237 (12,1), 197 (31,2), 170 (39,7), 169 (43,2), 120 (26,8), 107 (18,3). 7. példa (-)-3-[lß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo (2,3,-a)kinolizin-lcc-il]-propionsav-fenil-etilamid-hidroklorid-matanolát (I, R-fenil) 3,5 g (10,3 mmól) (-)-lß-etil-la(metoxikarboniletil)-l,2,3,4,6,7,12,12b a-oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizint feloldunk 1,87 g (15,45 mmól) (2-fenil-etil)-aminban, és 150 'C-os olajfürdőn keverjük argon atmoszféra alatt 22 óra hosszat. A reakcióidő letelte után oszlopkromatográfiával tisztítjuk a reakcióelegyet. Eluens: diklór-metán:metanol 10:1 arányú elegye. A kapott bázisból sót készítünk sósavas metanollal, olvadáspont: 156-9 *C. Kitermelés: 2,80 g (47,4%) [a]546—13-14* (c-1, CH2CI2) IR színkép (KBr): y max.-1645-16l8 cm'1 (amid C-0) Elemanalízis a C28H35N3OHC1-CH3OH (498, 08) összegképlet alapján: C% H% N% számított: 69,93, 8,09, 8,44; talált: 69,77, 7,91, 8,48. MS (m/z): 430 (MH \ 60,7%), 429 (MM,17), 267 (100), 197 (27,7), 170 (33,7), 169 (40,4), 105 (14,1), 91 (17,2). 8. példa (-)-3-[lß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bct-oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizin-la-il]-propionsav-3’,4’-dihidroxi-fenil-etilamid-hidroklorid-etanolát (I, R-3’,4’-dihidroxifenil) 3,60 g 3,4-dibenziloxi-fenil-etilamin (10 mmól) és 2,72 g (8 mmól) (-)-lß-etil-la(metoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo(2,3-a) kinolizin elegyét 150 *C-os olajfürdővel melegítjük keverés közben nitrogéngáz alatt 8 óra hosszat. Az ömledéket etanolban feloldjuk és sósavas etanollal pH-3-ig savanyítjuk. A kivált sósavas só olvadáspontja: 189 *C. Az anyalúgban maradt savamidot bázis formájában oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés 3,61 g (66,6%). 2,44 g 3’,4’-dibenziloxi-fenil-etilamid sósavas sót (3,5 mmól) 200 ml metanolban kb. 2 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után bepárlással kapott nyerstermék súlya 1,77 g, etanolos átkristályosítás után 1,60 g (90%), olvadáspont: 231 *C. [a]#—16,5* (c-0,91 CHíCU/MeOH) Elemanalízis a CaHjj^Ch'HCbCî H3OH (544,1) összegképlet alapján: számított: C: 66,21%, H: 7,77%, N: 7,72%, Cl' 6,51%; talált: 66,34, 7,35, 7,80, . 6,59. IR(KBr): 3450, 3280, 3120,2980-2900, 1645,755, 745 cm'1. ‘H-NMR (DMSO-cU): 6 0,65 (t, 3H, -CH2-CH3), 6,5-7,5 (m, Ar-4), 10,6 (1H, indol NH) ppm. 9. példa (-)-3-[l ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahidro-indolo(2, 3-a)kinolizin-la-il]-propionsav-5’-bróm-triptamid (I, R-5’-3-indolil) 1,94 g (8,11 mmól) 5-bróm-triptamin és 2,48 g (7,29 mmól) (-)-lß-etil-la-(metoxikarbonil-etil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-(2,3-a)-kinoliz in elegyét 145-150 *C-on keverjük argongázban, 10 óra hosszat. Az ömledéket diklór-metánnal eldörzsölve 1,90 g nyersterméket kapunk, amelyet metanolos átkristályosítással tisztítunk, 1,77 g (44%) drappos kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 203-205 *C. [aF-44* (c-1 CHjClj/MeOH) Elemanalízis a CsoftjNÆrO (547,5) összegképlet alapján: számított: C: 65,8%, H: 6,44%, Br. 14,59%; talált: 65,56, 6,72, 14,66. IR(KBr): 3380, 2920, 1620, 730 cm1 •H-NMR (DMSO-ds): 8 0,5 (t, 3H, -CH2CH3), 6,7- 7,55 (m, Ar), 8,2 (bs, 1H, NH-indol) ppm. MS (m/z): 548 (M++2 48,4%), 546 (M\ 45,7), 267 (100), 197 (21,4), 185 (10,3), 170 (19,8), 169 (21,9). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új optikailag aktív transz oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il-alkánkarbonsavamid-származékok - ahol R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal monovagy diszubsztituált, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkilidéndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; adott esetben az aromás magon halogénatommal monoszubsztituált 3-indolil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű optikailag aktív transz karbonsavat vagy acilezésre képes karbonsavszármazékot - ahol X jelentése hidroxilcsoport vagy valamilyen reakcióképes csoport - egy (III) általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
