203341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen N-benzopiranil-laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 341 B 2 gatarányú elegyével eluálva, kromatográfiásan végezzük. Fehér kristályokat kapunk, amelyek 228- 229 *C- on olvadnak. A kiindulási anyagok előállítása: A transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-krománból dimetil-szulfoxid és víz 9:1 térfogatarányú elegyében N-bróm-szukcinimiddel kapjuk. Olvadáspontja 202- 203 *C. A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-kromént 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kroménből piridin/foszfor-oxi-klorid eleggyel, benzolban állítjuk elő. A 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromén előállítása 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4-on metanolban, nátrium-bórhidriddel végzett redukciójával történik. Op. 146-147 *C. 2,2-dimetil-7-metoxi-kromán-4-ont metilén-kloridban, alumínium-kloriddal és fenil-szulfonil-kloriddal reagáltatva 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4-ont kapunk, amely 223-225 *C-on olvad. 5. Példa: transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-etil-4-metil-2- -oxo-3-pirrolin-1 -il-(6-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol 3,80 g (12,02 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4- -epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt és 150 g (12,02 mmól) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolint 5 ml abszolút tetrahidrofiiránban oldunk, és argon alatt 12,02 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot fecskendezünk hozzá. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló süni olajat két alkalommal butil-acetátban kristályosítjuk. így 128-135 *C-on olvadó fehér kristályokat kapunk. Elemi analízis a CmH^NOjS (441,52) összegképletre: számított: C: 63,98 %; H: 6,26 %; N: 3,11 %; talált: C: 63,8 %; H: 6,2 %; N: 3,1 %. A kiindulási anyagok előállítása: A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin az irodalomból ismert. 6 6. Példa: transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-l-il)-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. Etil- acetát és ciklohexán elegyéből végzett kristályosítás után fehér, 191-193 'C-on olvadó kristályokat kapunk. Elemi analízis a CaHyNOsS^O (436,50) összegképletre: számított: C: 63,28 %; H: 5,87 %; N: 3,21 %; talált C: 63,3 %; H: 6,0 %; N: 3,2 %. A kiindulási anyagok előállítása: A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A 3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin az irodalomból ismert. 7. Példa: transz-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-etil-4- -metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -il)-2H-benzo[b]pirán-3-ol 14,4 g (0,072 mól) transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]pirán-4-il 200 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 2,4 g (0,08 mól) 80 %os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 20 *C-on egy órán át keverjük. Ezután 3,6 g (0,12 mól) 80 %-os nátrium-hidridet és 15 g (0,12 mól) 3-etil-4-metil-2-oxo-3- pinolint adunk hozzá és három órán át 40 *C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, szívatással szűrjük, szárítjuk, és kovasavgélen metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A kapott terméket kevés etanolból átkristályosítjuk. A kristályok 207-208 ’C-on olvadnak. Elemi analízis a C19H22N2O3 (326,41) összegképletre: számított C: 69,92 %; H: 6,80 %; N: 8,58 %; .. talált C: 70,0 %; H: 6,7 %; N: 8,6 %. g A kiindulási anyagok előállítása: A transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2^2-dimetür 2H-benzo[b]pirán-4-ol és 3-etil-4 metil-2-oxo-3-pirrolin az irodalomból ismert. 8. Példa: ;yx, transz-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-l-il)-2H-benzo[b]pirán-3-ol A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. Víz és etanol elegyéből való átkristályosítás után 217-219 *C-on olvadó kristályokat kapunk. Elemi analízis a C11H20N2O3 (312,35) összegképletre: számított C: 69,21 %; H: 6,45 %; N: 8,92 %; talált C: 68,9 %; H: 6,2 %; N: 8,9 %. A kiindulási anyagok előállítása: A 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo[b]pirán és a 2-trimetil-szilil-oxi-piridin az irodalomból ismert 9. Példa : transz-3,4-dihidro-4-( 1 ,2-dihidro-5-nitro-2-oxo-pirid-1 -il)-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b] pirán-3-ol 4,00 g (12,6 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt és 1,77 g (12,6mmól) 2-hidroxi-5-nitro-piridint kevés abszolút tetrahidrofuránnal elegyítünk és aztán argon alatt 16,7 ml (12,6 mmól) 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot csepegtetünk hozzá keverés és jeges hűtés közben. Szobahőmérsékleten még 72 órán át keverjük az elegyet, majd hidrolizáljuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extrak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
