203341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen N-benzopiranil-laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 341 B

2

tumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A vegyület etil-acetátban 5 kristályosodik, olvadáspontja 212-214 'C.

Elemi analízis a C22H20N2O7S (456,48) összegképletre:

számított: C: 57,8 %; H: 4,4 %; N: 6,1 %;

talált C: 57,7 %; H: 4,2 %; N: 6,2 %. 10

A kiindulási anyagok előállítása az 1. példában leírtak szerint történik.

10. Példa:

transz-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)- 15-2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol

5,15 g (12 mmól) transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-4- -olt argon alatt 6,02 g (36 mmól) 2-trimetil-szilil-oxi- 20 piridinben szuszpendálunk, és keverés közben, 9,46 g (30 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet kb. 15 órán át 55 °C-on keverjük, majd hidrolizáljuk és három alkalommal etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extrák- 25 tumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A habos maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük és szívatással szűrjük. A kristályokat nagyvákuumban szárítjuk. Op. 184-186 *C. 30

Elemi analízis a C24H2OF3NO4 (443,43) összegképletre:

számított: C: 65,0 %; H: 4,54 %; N: 3,16 %;

talált: C: 65,3 %; H: 4,6 %; N: 3,1 %.

A kiindulási anyagok előállítása: 35

2-hidroxi-acetofenont acetonnal pinrolidin jelenlétében a Synthesis 886, 1978 irodalmi helyen leírt módon reagáltatva 2,2-dimetil-4-kromanont kapunk, amely 80-85 °C-on olvad. A 2,2-dimetil-4-kromanonból nátrium-bór-hidriddel etanolban végzett redukcióval 2,2-di- 40 metil-4-hidroxi-krománt kapunk olaj alakjában. A 2,2- -dimetil-4-hidroxi-krománt jégecetben N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, így 97-99 °C-on olvadó 6-bróm- 2,2-dimetil-4-hidroxi-kromán képződik.

Toluolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfon- 45 sav jelenlétében végzett azeotrop vizlehasítás eredményeként a 6-bróm-2,2-dimetil-4-hidroxi-krománból az olajos 6-bróm-2,2-dimetil-2H-krománt kapjuk.

A 6-bróm-2,2-dimetil-2H-krománt 2 ekvivalens terc-butil-lítiummal -78 *C-on lítiáljuk, majd 2-triflu- 50 or-metil-benzaldehiddel reagáltatjuk. így a 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-hidroxi-benzil)-2H-kromént olaj formájában kapjuk.

A 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-hidroxi-benzil)-2H-kromént piridinium-klór-kromáttal metilén-klo- 55 ridban oxidálva 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-krománt állítunk elő, amelyet aztán az előzőekben leírt módon transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol Iá alakítunk. A terméket olaj formájában kapjuk. 60

11. Példa:

A 10. példában leírt módon állítjuk elő a transz-3,4- -dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6- -(2-fluor-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-3-olt, amely 241- 243 *C-on olvad.

Elemi analízis a C23H20FNO4 (393,93) összegképletre:

számított C: 70,21 %; H: 5,12 %; N: 3,56 %;

talált C: 70,1 %; H: 5,2 %; N: 3,5 %.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás telítetlen 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán származékok - ebben a képletben R1 jelentése fenil-szulfonil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyetesítve vagy cianocsoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkolcsoport,

R6 R7

X jelentése egy -C~C-(CH-CH)n- általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsoport m-0 vagy 1, n-0 vagy 1,

azzal a megkötéssel, hogy m és n mindig egymástól különböző értékűek, ha pedig m értéke 0, akkor R1 jelentése nem lehet cianocsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű laktámmal - ahol X és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és ahol az oxocsoport trimetil-szililezett formában is lehet - reagáltatunk, vagy

egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (ül) általános képletű laktámmal - ahol X és m a fenti jelentésnek - reagáltatunk, vagy

egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű N-szilil-laktámmal reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R1 jelentése cianocsoport, vagy pedig helyettesítetlen vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenil, fenil- szulfonil-csoport;

R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport; R3, R4, X és m jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

b)

c)

cianocsoport vagy pedig fenil-szulfonil-csoport, amelyben a benzolgyűrű helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-6