203341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen N-benzopiranil-laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 341 B 2 Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, de a szintézis során racém alakban kapott (I) általános képletű vegyületekból kívánt esetben a szokásos rezolválási módszerekkel állíthatunk eló optikailag tiszta enantiomereket. A racém vegyületek rezolválhatók például királis fázis alkalmazásával végzett kromatográfiás elválasztással, vagy a racém termékből optikailag egységes savszármazékkal való átalakítással, például a krománrendszer 3-hidroxicsoportjának észterezésével vagy optikailag egységes izocianáttal a 3- hidroxi-csoport karbamáttá alakításával. A fenti reakciók során kapott diasztereomer izocianát vagy észter ismert módon, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztható, és a 3-hidroxi-csoportról az optikailag aktív segédcsoport lehasításával optikailag egységes végtermékhez jutunk. Különösen előnyösnek bizonyult a 3-metoxi-acetát diasztereomer elválasztása. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. Példa: transz-3,4-Dihidro-4-( 1,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol 3,16 g (10 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán és 3,35 g (20mmól) 2-trimetil-szilil-oxi-piridin 4 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben és argon alatt 3,16 g (10 mmól) tetrabutil-ammőniumfluorid-trihidrátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen etil-acetát és ciklohexán 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Az amorf, fehér anyagot nagyvákuumban szárítjuk. Elemi analízis a C^HaiNOjS^O (429,47) összegképletre: számított: C: 61,52 %; H: 5,40 %; N: 3,26 %; talált: C: 61,8 %; H: 5,1 %; N: 3,2 %. A kiindulási anyagok előállítása: A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2- -dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olból dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidriddel végzett redukcióval kapjuk. Op. 103-105 *C. A transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt 2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-kroménből és N-brőm-szukcinimidből állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 térfogatarányú elegyében. Op: 126 °C. A 2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-kromént (op. 70- 71 *C) ismert módon, 4-fenil-szulfonil-fenil-l,l-dimetil-propargil-éterből kapjuk. Ez az éter szintén ismert módon, 4-fenil-szulfonil-fenolból és 3-metil-3-klórbutinból állítható elő. 2. Példa: transz-4-(5-klór-1,2-dihidro-2-oxo-pirid-1 -il)-2,2- -dimetil-3,4-dihidro-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piián-3-ol 3,16 g (10 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt 4 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és argon alatt 4,00 g (20 mmól) 5-klór-2-trimetil-szilil-oxi-piridint adunk hozzá. Ezután hűtés közben 3,16 g (20 mmól) szilárd tetrabutil-ammónium-fluoriddal elegyítjük és 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet három alkalommal etil-acetáttal extrahál' juk. A szerves fázist vízzel és tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás, szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk; a maradékként kapott fehér hab butil-acetátból kristályosodik. így 218-220 *C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk. Elemi analízis a C22H20CINOJS (445,90) összegképletre: számított C: 59,26 %; H: 4,52 %; N: 3,14 %; talált C: 59,1 %; H: 4,5 %; N: 3,1 %. A kiindulási anyagok előállítása: A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfoniI)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint kapjuk. Az 5-klór-2-trimetil-szilil-oxi-piridin előállítására az 5-klór-2-hidroxi-piridint 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilaszánnal 100-110 *C-on reagáltatjuk, majd vákuumban desztilláljuk. 3. Példa: transz-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol 3,5 g (0,0082 mól) transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2- dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán -4-olt 0,6 g (0,0246 mól) 80 %-os olajos nátrium-hidrid és 3,1 g 2-hidroxi-piridin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához adunk. Az elegyet 60 °C- ra melegítjük és 3 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük. A fehér csapadékot szívatással szífrjük és levegőn szárítjuk. Kovasavgélen metanol és etil-acetát 1:10 térfogatarányú elegyével kromatografálva a terméket fehér amorf port kapunk. Elemi analízis a C23H23NO6S (441,49) összegképletre: számított C: 62,57 %; H: 5,25 %: N: 3,17 %; talált C: 61,8 %; H: 5,3 %; N: 2,9 %. A kiindulási anyagok előállítása: A transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt az 1. példában leírtak szerint kapjuk. 4. Példa: transz-3,4-dihidro-4-(l ,2-dihidro-2-oxo-pirid-1 -il)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b] pirán-3-ol Az előállítás a 3. példában leírtak szerint történik. A tisztítást kovasavgélen, toluol és etil-acetát 4:1 térfo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
