203341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen N-benzopiranil-laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 341 B 2 a) egy (II) általános képlett! vegyületet - a képletben R‘-R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletil lakíámmal - ahol X és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és a nitrogénatom hidrogénatom helyett védőcsoportot is hordozhat - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képlett! vegyületet - a képletben R‘-R4 jelentése a fenti - egy (IQ) általános képlett! laktámmal - ahol X és m a fenti jelentésűek - reagáltatunk, vagy c) egy (IV) általános képlettl vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (V) általános képlett! N-szilil-Iaktámmal reagáltatunk. Az (I) általános képlett! vegyületek a) vagy b) eljárása szerint való előállítása úgy történik, hogy a (II) vagy (IV) általános képlett! vegyületet egy megfelelő, előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban oldva a (III) általános képlettl vegyülettel, előnyösen bázis, így nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálium-terc-butilát, nátrium-(2-metil-2-butilát), lítium-bisz(trimetil-szilil)amid vagy hasonló, a laktám N-alkilezéséhez ismerten megfelelő bázis jelenlétében reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat; előnyösen 0 és szobahőmérséklet közötti, vagy kevéssé a szobahőmérséklet felett levő hőmérsékleten dolgozunk. Azok a vegyületek, amelyeket az a) vagy b) eljárással nehéz előállítani, a c) eljárással könnyen megkaphatók. Ezeknek megfelelően úgy járunk el, hogy a (IV) és (V) általános képlett! vegyületeket deszililezőszer, például kálium-terc-butilát vagy tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében egy dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban keverjük. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük, akkor általában a folyékony (V) általános képlett! szililvegyületet olyan feleslegben alkalmazzuk, hogy az elegy keverhető legyen. A reakció-hőmérséklet széles határok között változhat, így sok esetben már szobahőmérsékleten megkaphatjuk az (I) általános képletií vegyületet, más esetekben viszont csak 120 "C-on vagy még magasabb hőmérsékletre való melegítés közben képződnek. A (III) általános képlett! vegyületek általában ismertek, vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel könnyen előállíthatók. Az (V) általános képlett! szililvegyületeket a (ül) általános képlett! laktámokból kiindulva az irodalomból ismert eljárásokkal, így például 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánnal végzett reakcióban kaphatjuk. A (II) és (IV) általános képlett! vegyületek újak. Ezeket például a következő szintézissel állíthatjuk elő: Egy (X) általános képlettl vegyületet, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, fenil-szulfonil-kloríddal önmagában ismert módon, Friedel-Crafts körülmények között acilezünk, így (XI) általános képlettl vegyületet kapunk, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti. A (X) általános képlettl vegyületet, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, nátrium-nitrittel vagy n-brómszukcinimiddel tömény kénsavban, önmagában ismert módon reagáltatva (XII) és (Xm) általános képlett! vegyülethez jutunk. A (XII) általános képlett! vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő (XIV) általános képlett! halogenidekké alakíthatók. A (Xffl) általános képlettl vegyietekből önmagában ismert módon könnyen előállíthatjuk a (XV) általános képlettl megfelelő nitrileket. A (XI), (XII), (XM) és (XV) általános képlettl vegyületek a szokásos körülmények között, így például nátrium-bór-hidriddel metanolban vagy etanolban (XVI) általános képlettl vegyietekké redukálhattak, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. A (XVI) általános képlettl vegyietekből végül vízlehasítással, példái piridin(foszfor-oxi-klorid- vagy ptoluolszulfonsav) toluol rendszerrel reagáltatava (XVH) általános képlett! vegyieteket kaphatunk. Az R1 csoportnak a (II) és (IV) általános képlett! vegyietekbe való bevezetésére szolgáló különösen előnyös eljárás abban áll, hogy a (XVH) általános képlett! vegyületet, amelyben R1 brómatom, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, -78 *C-on tetrahidrofuránban, 2 ekvivalens terc-butil-lítiummal reagáltatunk, és a keletkezett, a 6-os helyzetben fématomot tartalmazó arillítium-vegyületet önmagában ismert módon különböző elektrofil ágensekkel reagáltatjuk. Azokat a (XVH) általános képlett! vegyületeket, amelyekben R1 brómatom, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, nagyon könnyen előállíthatjuk, mégpedig oly./ módon, hog egy (X) általános képlettl vegyületet,/ amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, a (XVI) áltaC/ lános képlett! vegyületek előállításához hasonlóan re- ,. dukálunk. Ekkor olyan (XVI) általános képlettl vegyületet kapunk, amelyben R1 hidrogénatom, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Az R1 helyén hidrogénatomot, R2, R3 és R4 helyén a fentebb megadott csoportokat tártál-, mazó (XVI) általános képlettl vegyietekből R1 helyén brómatomot tartalmazókat n-bróm- szukcinimiddel, jégecetben állítunk elő. A fenti módon tehát olyan (XVI) általános képlett! vegyületeket kapunk, amelyekben R1 brómatom és R2, R3 és R4 jelentése a fenti, ezeket a vegyületeket a fentebb leírt módon olyan (XVII) általános képlettl vegyietekké alakíthatjuk, amelyekben R1 brómatom és R2, R3 és R4 jelentése a fenti. A (XVH) általános képlett! vegyietekből most már standard módszerekkel a (IV) általános képlei epoxidokat vagy a (H) általános képiéi brómhidrineket állíthatjuk elő. 3, Amennyiben a fenti reakciósorban R2 jelentése hidroxicsoport, adott esetben védőcsoporttal, például acetil- vagy metilcsoporttal való megvédése szükséges. Ezeket a védőcsoportokat egy megfelelő lépésben, előnyösen az a), b), illetőleg c) előállítási eljárások elvégzése után a szokásos módon eltávolítjuk. A (XVH) általános képlei kroméneket néhány esetben önmagában ismert módon a megfelelő (XVIH) általános képlei propaigil- éterek gyűrtízárásával állíthatjuk elő. Ezeket önmagában ismert módon a (XIX) általános képlei fenolokból és a (XX) általános képlei propargil-kloridokból kaphatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
