203341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen N-benzopiranil-laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 341 B 2 A bejelentés tárgya eljárás (I) általános képlett! 3,4-dihidro-2H-benzo(b)pirán vegyületek - a képletben R1 jelentése fenil-szulfonil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve vagy cianocsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 R7 X jelentése egy -C-C-(CH-CH)n- általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsopoit m-0 vagy 1, n=0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n mindig egymástól különböző értékűek, ha pedig m értéke 0, akkor R1 jelentése nem lehet cianocsoport -előállítására. Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán rendszer (amelyet a következőkben röviden Jcrománrendszemek” nevezünk) 3-as és 4-es szénatomja aszimmetriásan helyettesített. A találmány csak azokra a vegyületekre vonatkozik, amelyek ezeken a centrumokon ellentétes konfigurációjúak, tehát a szubsztituensek ezeken a szénatomokon „transz” orientációjúak. Ha az Rl, R2, R3, R4 és X helyettesítők aszimmetriacentrumot tartalmaznak, vagy R3 és R4 különböző (és ezzel egy szénatom aszimmetriássá válik), a találmány mind az S-, mind az R-konfigurációjú vegyületeket magában foglalja. A vegyületek tehát optikai izomerek, így diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában létezhetnek. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy helyettesítetlen vagy a fent meghatározott módon helyettesített benzoil- vagy fenil-szulfonil-csoport, R2 hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3, R4, X és m jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenil-szulfonil-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 1, n értéke 0, és X jelentésében az Ré és R7 helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek és hidrogénatomot és 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé sorolhatók azok a vegyületek is, amelyekben R1 helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített benzoil- vagy fenil-szulfonil-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 0, n értéke 1, az X jelentésében az R6 és R7 helyettesítők egyike metilcsoport vagy klóratom és a másik hidrogénatom. Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy fenil-szulfonil-csoport, amely helyettesítetlen vagy 1- 2 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 1, n értéke 0, és X jelentésében R6 és R7 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Még azok az (I) általános képletű vegyületek is nagyon előnyösek, amelyekben R1 fenil-szulfonil-csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 0, n értéke 1, X jelentésében R6 és R7 helyettesítők egyike metilcsoport vagy klóratom, a másik hidrogénatom. A 273 262 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben olyan krománszármazékokat ismertetnek, amelyekben a fenilgyűrű l,2-dihidro-2- oxo-pirid-l-ilcsoporttal helyettesített. A JJvled.Chem. 1986, 29, 2194-2201 irodalmi helyen olyan vegyületeket írnak le, amelyek a találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közel állnak. Ezeket az A-D általános képletekkel foglalták össze, amelyekben R1, R2, R3, Z, n, m és R az ott megadott jelentésű. Ezen vegyületek nagy része különböző más szabadalmi bejelentéseknek szintén tárgya, amelyek közül a 107 423, 120 427,076 075 és a 120 428 számú európai szabadalmi bejelentéseket említjük. A fentebb idézett irodalmi helyeken különösen hatásosként azokat a vegyületeket írják le, amelyek a 3.4- dihidro-2H-benzopiránrendszer 6-helyzetében cianocsoportot tartalmaznak, ezek közül is a (±)-6-ciano-3.4- dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol bír különös jelentőséggel. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a krománrendszer 4-es helyzetében telítetlen gyűrűs amidot vezetünk be, értékes farmakológiai tulajdonságú új, hatásos vegyületekhez jutunk. Ezek vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy olyan szervekre, mint a hólyag, bél, epe, méh, légcső, uréter, emyesztő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületeket is magas vérnyomás elleni szerként, koronária gyógyszerként vagy szívelégtelenség kezelésére alkalmas szerként használhatjuk. A fentebb említett szervek esetében spasmolyticumként is alkalmazásra kerülhetnek. A vegyületek mind a humán-, mind az állatgyógyászatban felhasználhatók. Az 1. példa szerinti vegyület narkotizált patkányoknak i.v. beadva 0,1-1 mg/kg napi adagban fejt ki vérnyomáscsökkentő hatást; az 5. példa szerinti vegyület hatásos napi adagja 0,3-3 mg/kg. Az új vegyületek a szokásos módon előállított gyógyszerkészítmények, mint tabletták, drazsék, kapszulák, porok, végbélkúpok vagy oldatok alakjában alkalmazhatók a gyógyászatban, orális, rektális vagy parenterális beadással. 75 kg testtömegű embereknél a napi adag 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-5 mg/kg lehet. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
