203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 toxi-karborűl-amino)-4-metil-pirrolidin, 0,21 g DBU és 5 ml vízmentes acetonitril elegyét visszafolyás mellett 2,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 40 ml kloroformban oldjuk, 20 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. így 7-[transz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-1 -pirrolidinil]-1 -ciklopropil-6-fluor -1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat nyerünk. A kapott kristályokat 5 ml metanolban szuszpendáljuk, és 5 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes ammóniával semlegesítjük. A képződött kristályokat kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. így 0,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen por formájában. A kapott termék olvadáspontja 214-215 *C. Elemzési eredmények a C19H22FN3O4 képlet alapján: számított C % - 60,07, H % - 5,97, N % - 11,06; talált C % - 60,41, H % - 5,80, N % - 11,05. 1. Referencia példa 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoesav előállítása 50 g 1,2,3,4-tetrafluor-benzolt Bardon és munkatársai eljárásával [Tetrahedron, 22, 2541 (1966)] brómozunk és metoxilezünk. így 222 g l-bróm-3-metoxi- 2,4,5-trifluor-benzolt nyerünk színtelen olaj formájában. 22 g kapott olajos termék, 10 g réz(I)-cianid és 37ml N-metil-2-pirrolidon elegyét leforrasztott csőben 4,5 órán át 140-150 *C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és hozzáadjuk 44 g vas(IÜ)-klorid-hexahidrát és 11 ml tömény hidrogén-klorid 60 ml vízben készült oldatát, majd a reakcióelegyet 50-60 *C hőmérsékleten 20 perig keverjük. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a szerves fázist híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vákuumban végzett desztillálással tisztítjuk. így 14,25 g 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzonitrilt nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja 94 *C/1,04 kPa. 14,2 g kapott olajos termékez 8,5 ml tömény kénsavat és 40 ml vizet adunk, majd az elegyet 1 órán át 110 'C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd diklór-metán - n-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 11,59 g 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzamidot nyerünk fehér tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 130—133 *C. A kapott kristályos termékhez 150 ml 18 n kénsavat adunk, és az elegyet 3,5 órán át 100 *C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, 400 ml vizet adunk hozzá, és a kapott kristályokat n-hexánból átkristályosítjuk. így 9,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűk formájában. A kapott termék olvadáspontja 98-101 "C. Elemzési eredmények a C8H3F3O3 képlet alapján: számított: C % - 46,62, H % - 2,45; talált: C % - 46,68, H % - 2,48. 2. Referencia példa l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4- -oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 9,4 g 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoesavhoz 50 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet visszafolyás mellett 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vákuumban végzett desztillálással tisztítjuk, így 8,86 g 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot nyerünk sárga olaj formájában. A kapott termék forráspontja 108-112 *C/2,58 kPa. 5,9 g magnézium-etoxidhoz 7 g malonsav-dietilészter 35 ml vízmentes toluolban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át 50-60 *C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután -10 *C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előzőek szerint előállított 8,86 g sav-klorid 10 ml vízmentes toluolban készül oldatát A reakcióelegyet 1 órán át -5 és 0 *C közötti hőmérsékleten keverjük, <■ majd 8 ml tömény kénsavat tartalmazó 30 ml jeges * vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nát- ~ rium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 13,64 g > 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-dietil-észtert nyerünk barna olaj formájában. 13,55 g kapott olajos malonsav-észtethez 20 ml vi- v zet és 14 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 9 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, diklór-metánnal extraháljuk, és •* a szerves fázist 7 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbo- s nát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így * 10,29 g 3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil- * észtert nyerünk. 9,79 g kapott benzoil-ecetsav-észterhez 9,6 g ecetsavanhidridet és 8,4 g ortohangyasav-etil-észtert adunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. További 3,2 g ecetsavanhidrid és 8,8 g ortohangyasav-etil-észter adagolása után az elegyet még 8 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd bepároljuk. így 9,73 g 2-(3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoiI)-3- etoxi-akrilsav-etil- észtert nyerünk barna olaj formájában. A 9,73 g akrilsav-észter 20 ml etanolban készült oldatához hűtés közben hozzácsepegtetünk 2,0 g ciklopropil-amint A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként n-hexán - etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 7,52 g 2-(3-metoxi-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-(ciklopropil-amino)-akrilsav-etil-észtert nyerünk sárgásfehér kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 56-58 *C. Elemzési eredmények a C16H16F3NO4 képlet alapján: számított: C % - 55,98, H % - 4,70, N % - 4,08; talált: C % - 56,07, H % - 4,66, N % - 4,07. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
