203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 6,68 g fent kapott amino-akrilsav-észter, 1,31 g nátrium-fluorid és 26 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd etil-acetáttal átkristályosítjuk. így 4,53g 1- ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3- kinolinkarbonsav-etil-észtert nyerünk színtelen tűk formájában. A kapott tennék olvadáspontja 178°—180 ‘C. Elemzési eredmények a C16H13F2NO4 képlet alapján: számított C % - 59,44, H % - 4,68, N % - 4,33; talált C % - 59,34, H % - 4,59, N % - 4,33. 4,5 g kapott kristályhoz hozzáadjuk 30 ml ecetsav, 4 ml tömény kénsav és 22 ml víz elegyét, majd az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 100 ml jeges vizet adunk hozzá és a kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 4 g cím szerinti terméket nyerünk színtelen por formájában. A kapott termék olvadáspontja 185— 186 °C. Elemzési eredmények a C14H11F2NO4 képlet alapján: számított: C % - 56,95, H % - 3,76, N % - 4,74; talált: C % - 56,68, H % - 3,70, N % - 4,74. 7. Példa 7-(3-Amino-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 80 mg 3-amino-metilpirrolidin, 110 mg DBU és 3 ml vízmentes acetonitril elegyét 2,5 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, majd diklór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 90 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér porszerű kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 198-200 'C. Elemzési eredmények a C19H22FN3O4 képlet alapján: számított C % - 60,79, H % - 5,91, N % - 11,19; talált C % - 60,39, H % - 5,87, N % - 11,07. NMR S (NaOD, D2O): 1,08 [4H, m, (3) képletű csoport], 1,60 [1H, m, (9) képletű csoport], 2,20 [2H, m, (10) képletű csoport], 2,69 (2H, d, J-6,6 Hz, H2N-CH2), 3,2-3,8 [4H, m, (11) képletű csoport], 3,48 (3H, s, -OCH3), 4,01 [1H, m, (2) képletű csoport], 7,58 (1H, d, J-14,5 Hz, 5-H), 8,47 (1H, s, 2-H). IR (cm1; KBr); 1725 (COOH), 1615 (C-O) 8. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-(3- -metil-amino-metil-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-v(z (H03S) előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 90 mg 3-metil-aminometil-pirrolidin, 110 mg DBU és 3 ml vízmentes acetonitril elegyét 75 percen át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kapott csapadékot kiszűrjük és diklór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 130 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér porszerű kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 226,5-230 °C. Elemzési eredmények a C2oH24FN304,l/2 H20 képlet alapján: számított C % - 60,29, H % - 6,32, N % - 10,54; talált C % - 60,49, H % - 6,08, N % - 10,48. 9. Példa 1 -Ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l -pirrolidinil)-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (1)0,67) előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 100 mg 3-metil-amino-metil-pirrolidin DBU és 3 ml vízmentes acetonitril elegyét 6 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 217-219 °C. Elemzési eredmények a C21H26FN3CV2/3 H20 képlet alapján: számított: C % - 60,71, H % - 6,63, N % - 10,11; talált: C % - 60,59, H % - 6,43, N % - 10,03. 3. Referencia példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-5- -nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 490 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 5 ml tömény kénsavban készült oldatához 5 °C alatti hőmérsékleten keverés mellett részletekben hozzáadunk 235 mg káliumnitrátot. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 25 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott csapadékot leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel alaposan kimossuk, majd diklór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 392 mg sárga prizmás anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 215,5-221 "C (bomlik). Elemzési eredmények a C14H10F2N2O6 képlet alapján: számított C % - 49,42, H % - 2,96, N % - 8,23; talált C % - 49,37, H % - 2,94, N % - 8,12. 4. Referencia példa 5-Amino-l -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-8- -metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 322 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 4:1 arányú etanol - DMF-ban készült oldatához 25 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyből a katalizátort kiszűrjük, kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 10:10:3 elegyével mossuk, majd a szűrletet és a mosőfolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 183 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
