203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
lór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 40 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga prizmák formájában. A kapott tennék olvadáspontja 187 ’C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci8H2oFN304*2H20 képlet alapján: számított: C % - 54,40, H % - 6,09, N % - 10,57; talált C % - 53,96, H % - 5,99, N % - 10,34. 2. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-(4--metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 200 ml l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 140 mg N-metil-piperazin és 3 ml vízmentes DMSO elegyét 5 órán át olajfürdőben melegítve 70-95 *C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol - koncentrált vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított anyagtot metanolból átkristályosítjuk. így 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűk formájában. A kapott termék olvadáspontja 221-222 "C (bomlik). Elemzési eredmények a C19H22FN3O4 képlet alapján: számított- C % - 60,79, H % - 5,91, N % - 11,19; talált C % - 60,82, H % - 5,90, N % - 11,24. 3. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-(3- -metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (1/0,5) előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 140 mg 2-metil-piperazin és 3 ml vízmentes DMSO elegyét olajfürdőben melegítve 70-95 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított anyagot metanolból átkristályosítjuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér porszerí kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 162 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C19H22FN3CV1/2 H20 képlet alapján: számított: C % - 59,37, H % - 6,03, N % - 10,93; talált C % - 59,95, H % - 6,01, N % - 10,81. 4. Példa 7-(3-amino-l -pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (110,25) előállítása 2 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi- 4-oxo-3-kinolinkarbonsav vízmentes acetonitrilben készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,86 g 3-(tercbutoxi-karbonil-amino)-pirrolidint és 1,02 g 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU), majd az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 20 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml meleg metanolban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, így 2,25 g 7-(3-[terc-butoxikarbonil-amino]-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluor-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat nyerünk sárgásfehér prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 224-226 *C (bomlik). Elemzési eredmények a C23H2gFN306*l/4 H2O képlet alapján: számított C % - 59,28, H % - 6,22, N % - 9,02; talált C % - 59,18, H % - 6,08, N % - 8,82. 2,23 g kapott kristályos anyagot 16 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 16 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és tömény vizes ammóniával semlegesítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, metanollal, majd éterrel mossuk. így 1,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 217-218 °C. Elemzési eredmények a CÍ8H20FN3CVI/2 H20 képlet alapján: számított: C % - 58,37, H % - 5,71, N % - 11,35; talált: C % - 58,68, H % - 6,10, N % - 11,14. 5. Példa 7-(cisz-3-amino-4-metil-l -pirrolidinil)-! - -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3- -kinolinkarbonsav-víz (110,75) előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 150 mg cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidin, 110 mg DBU és 3 ml vízmentes acetonitril elegyét 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 6 ml 1:1 arányú tömény hidrogén-klorid -metanol elegyhez adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd tömény vizes ammóniával semlegesítjük és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és hideg vízzel mossuk. így 90 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 185-188 'C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci9H22FNj04*3/2 H2O képlet alapján: számított C % - 56,71, H % - 6,26, N % - 10,44; talált C % - 56,53, H % - 6,17, N % - 10,37. 6. Példa 7-(Transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3- -kinolinkarbonsav előállítása 0,40 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,41 g transz-3-(terc-bu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
