203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 lános képien! vegyületet - a helyettesítők jelentése a fent megadott - metilezünk. A találmány körébe tartozik az (I) általános képlett! vegyületek hidrátjainak és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóinak előállítására is. 5 Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportok, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csopoit. Halogénatom fluor-, klór-, bióm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- , klór- vagy brómatomot értünk. 10 Az 1-6 szálatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet például etoxi-karbonil-csoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. A következőkben a találmány szerinti eljárást mutatjuk be. 15 Az (I) általános képlett! vegyületeket - a képletben R, R1, R2, Z és X jelentése az előzőekben megadott, egy (II) általános képlett! vegyület - Y jelentése halogénatom, R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képlett! gyűrűs aminnal - Z 20 jelentése az előzőekben megadott - végzett kondenzálásával állítjuk elő. A (II) és a (ül) általános képlett! vegyületeket reagáltathatjuk egymással oldószer távollétében vagy poláris oldószer, például víz, alkoholok, acetonitril, di- 25 metil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), hexametil-foszforsavamid (HMPA), piridin vagy pikolin jelenlétében. A reagáltatás hőmérsékletét szobahőmérséklet és 200 *C között, előnyösen szobahőmérséklet és 160 *C között választjuk meg. Közelebbről, 30 célszerűen a (II) általános képlett! vegyületeket 1-5 mólekvivalens (ül) általános képlett! vegyülettel reagáltatjuk 1-50 órán át szobahőmérséklet és 120 *C közötti hőmérsékleten, 1 térfogat (II) általános képlett! vegyületre számított, 2-10 térfogat az előzőekben em- 35 lített oldószerben. A reakcióban előnyösen alkalmazhatunk savmegkötőszereket is, így például trietil-amint, diazabiciklo bázisokat vagy kálium- aibonátot A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) ál- 40 talános képlett! köztitennékek ugyancsak új vegyületek, az 1. reakcióvázlatban Hal1 jelentése halogénatom; R1, R2, X és Y jelentése az előzőekben megadott. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyü- 45 leteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint A képletekben Hal jelentése halogénatom, R1, R2, X és Z jelentése az előzőekben megadott 50 Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben, például alkoholokban, acetonitrilben, DMSO-ban, DMF-ban, HMPA-ban, dioxánban vagy benzolban hajtjuk végre, savmegkötőanyag jelenlétében, és kívánt esetben a reagáltatást a mellékreakciók visszaszo- 55 rítására végezhetjük vízmentes körülmények között. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például alkálifém-fluoridot alkálifém-alkoholátot, vagy alkálifémhidridet; célszerűen az R'OH általános képletnek megfelelő alkoholokat alkalmazzuk, ezeket reagáltatjuk al- 60 kálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal és ilyen formájukban közvetlenül visszük a reakcióba. Közelebbről, a (IX) általános képletű vegyületet legalább mólekvivalens mennyiségű savmegkötőszerrel és az R'OH általános képletnek megfelelő alkohollal reagáltatjuk 1-200 órán át szobahőmérséklet és 200 ‘C közötti hőmérsékleten, 1 térfogat (IX) általános képlett! vegyületre számított 1-50 térfogat előzőekben ismertetett oldószerben, és amennyiben alacsony forráspontú oldószereket alkalmazunk, előnyösen magas hőmérsékleten leforrasztott csőben végezzük a reagáltatást Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1, R2 és X jelentése a fentiekben megadott, Z1 jelentése (lb) általános képlett! csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletó vegyületet - ahol R1, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott, Z2 jelentése (le) általános képlett! csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hid: rogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport - hidrolizálunk, vagy ß az (I) általános képlett! vegyületek körébe tartozó (VE) általános képlett! vegyületek előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben meg: adott - egy kapott (VH) általános képlett! vegyületet ■*- a helyettesítők jelentése a fentieken megadott - me^ tilezünk. *> -j Az (I) általános képletó vegyületek kívánt esetben* * ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatók. Savadt díciós sókként megemlítjük például a szervetlen sas vakkal alkotott sókat, így a hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval, valamint a szerves savakkal, például a metánszulfonsavval, tejsavval, oxálsavval vagy ecetsavval alkotott sókat. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket embernek vagy állatnak adagoljuk vagy növényre alkalmazzuk, a gyógyászatban jól ismert kiszerelési formákat és adagolási módokat alkalmazzuk. így például adagolhatók a készítmények orálisan vagy parenterálisan, például porok, tabletták, kapszulák, kenőcsök, injekciók, szirupok, folyadékok, szemcseppek, kúpok, stb. formájában. ;.v A továbbiakban a találmányt példákban matatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo~7- -(1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-v(z(112) előállítása 200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 180 mg vízmentes piperazin és 3 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét 2,5 órán át 70-80 *C hőmérsékleten, olajfürdőben melegítve keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz hideg vizet adunk. Az elkülönülő csapadékot kiszűrjük, majddik-3
