203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékok, hidrátjaik és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben ciklopropilcsoportot és a 8-helyzetben alkoxicsoportot tartalmazó kinolonkarbonsavak. 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékokat, illetve 8-metoxi-származékokat ismertettek már korábban a 60-214773. sz. japán szabadalmi leírásban. Az ott leírt készítmény az (A) általános képletnek megfelelő. Az (A) általános képlet alá tartozó vegyületek antibakteriális hatása azonban gyenge. Az (I) általános képletű vegyületek egy részét is felölelő vegyületcsoport előállítását ismertetik a 196 986 lajstromszámú magyar szabadalomban. Felismertük azonban, hogy az oltalmi körben foglalt vegyületek közül bizonyos, a fenti szabadalomban meg nem nevezett vegyületek, azaz az (I) általános képletű vegyületek, az ott megnevezetteknél, illetve a vegyületcsoportra általánosan jellemzőnél lényegesen nagyobb antibakteriális aktivitással bírnak. Erre vonatkozó adatokat a leírás további részében közlünk. Az általunk korábban kifejlesztett norfloxacin jó antibakteriális aktivitást mutat Gram-negatív baktériumokkal szemben, köztük a Pseudomonas aeruginosaval szemben és Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Ezt a vegyületet a klinikai gyakorlatban széles körűen alkalmazzák, mint széles antibakteriális spektrumú új kinolonkarbonsav-származékot. Erőfeszítéseinket arra összpontosítottuk, hogy a norfloxacin biológiai felhasználhatóságát és antibakteriális aktivitását fokozzuk. Olyan kinolonkarbonsav-származékokat fejlesztettünk ki, amelyek a norfloxacinéhoz hasonló helyettesítőkkel bírnak, így az ofloxacint és a ciprofloxacint. Ezek az új kinolonkarbonsav-származékok Gram-negatív baktériumokkal szemben sokkal jobb antibakteriális hatást fejtenek ki, mint bármely más antibakteriális szer, beleértve a ß-laktäm és az aminoglükozid-típusú antibiotikumokat. Ezenkívül az új kinolonkarbonsav-származékokkal szemben nehezen fejlődik ki és terjed el a rezisztencia más antibakteriális szerekhez hasonlítva. Gram-pozitív baktériumokkal szembeni aktivitásuk azonban gyenge a Gram-negatív baktériumokkal szembeni aktivitásukhoz viszonyítva. Ezért ezek a kinolonkarbonsav- származékok sajnos olyan gondot okoztak, hogy gyakoribbá vált a klinikai anyagokban a Gram-pozitív baktériumok izolálása. Számos vizsgálatunk során olyan kitűnő antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékokat találtunk, amelyeket nem tudtunk gyógyászati célra alkalmazni toxicitásuk miatt, minthogy a kellően szelektív toxicitás éppoly fontos tényező a gyógyászati alkalmazás során, mint az antibakteriális aktivitás. A fenti kérdés megoldására irányuló vizsgálódásaink és új gyógyászati készítmények kifejlesztése során olyan új vegyületeket találtunk, amelyek igen aktívak az aerob Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben, emellett az anaerob baktériumokkal és Mycoplasmával szemben is aktívak, amelyek a szokásos kinolonkarbonsav-származékokra kevéssé érzékenyek. Ezek a vegyületek ezenkívül igen szelektív toxicitást mutatnak prokarióta sejtek és eukarióta sejtek között, továbbá orális adagolás esetén igen jól abszorbeálódnak. A találmány szerint előállított vegyületek orális vagy parenterális adagolás esetén sem mutatnak toxikus hatást A fenti tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek igen hasznos gyógyszerek ember és háziállatok kezelésére, továbbá antibakteriális szerek halak, kagylók és növények kezelésében. A találmány szerint előállított 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok (I) általános képletében R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; X jelentése halogénatom, Z jelentése piperazino-, N-metil-piperazino-, 3-metil-piperazino- vagy (1) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és X jelentése a fent megadott, Y jelentése halogénatom, amely lehet X helyettesítővel azonos vagy attól különböző - egy (ID) általános képletű aminnal - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk vagy b) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R2, X és Z jelentése a fent megadott, Hal jelentése halogénatom, amely lehet X helyettesítővel azonos vagy attól különböző - egy (X) általános képletű alkohollal - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - bázikus katalizátor jelenlétében kondenzálunk, és kívánt esetben i) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1, R2 és X jelentése a fent megadott, Z1 jelentése (Ib) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek kőiébe tartozó (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R és X jelentése a tárgyi körben megadott, Z2 jelentése (le) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- karbonil-csoport - hidrolizálunk, vagy ii) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a fent megadott - egy kapott (VII) álta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
