203338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénszármazékok előállítására
1 HU 203 338 B 2 on 1 órán át. A reakciókeverékhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 8,99 g metil-2-(etil-amino)-2-(2-tienil)-butirátot kapunk. IR-spektrum v£k? (cm-1): 1735. 2. Az 1) fejezet szerint előállított 6,72 g terméket 52 ml ecetsavban feloldjuk, és az oldathoz 5,11 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 55 'C-on 16 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes keveréket nátriumhidroxiddal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 5,23 g metil-2-(dietil-amino)-2-(2-tienil)butirátot kapunk. IR-spektnim VSt? (cm-1): 1725 3. Eljárás 1. 10 g 2-amino-2-(3-tienil)-ecetsavat 1 n nátriumhidroxid-oldatban feloldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben, 5-10 'C-on egyidejűleg I n nátrium-hidroxid-oldatot és 13 g benzil-oxi-karbonil-klorid éteres oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezután az elegyet mossuk, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és di-izopropil-éter keverékéből kristályosítjuk, így 13,6 g 2-(benzil-oxikarbonil)-amino-2-(3-tienil)-ecetsavat kapunk. Az olvadáspont 115-117 “C. 2. Az 1) fejezet szerint előállított 13,6 g terméket 6,7 g tionil-klorid etanolos oldatához adjuk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepárolva koncentráljuk, a maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk, így 14,5 g etil-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(3-tienil)-acetátot kapunk. IR-spektrum vg£ (cm-1): 3300, 1740, 1720. 3. A 2) fejezet szerint előállított 14,9 g terméket dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldathoz 10 'C alatti hőmérsékleten nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 1,87 g) adunk. A reakcióelegyet 5-10 'C-on 1 órán át keverjük, majd 10,9 g etil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat keverékében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 11,1 g etil-2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(3-tienil)-butirátot kapunk. IR-spektrum (cm-1): 3300, 1720. 4. A 3) fejezet szerint előállított 11,1 g termékhez 25 ml hidrogén-bromid/ecetsav-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így 6,5 g etil-2-amino-2-(3-tienil)-butiráthidrogén-bromidot kapunk. Az olvadáspont 193-194 'C. 5. A 4) fejezet szerint előállított 10,2 g terméket vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékhoz 8,3 ml 35%-os formaldehidet és 7,8 ml hangyasavat adunk, és az elegyet melegítés közben 1 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, vizes kálium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 7,1 g etil-2-(dimetil-amino)-2-(3-tienil)-butirátot kapunk. IR-spektrum vg£ (cm-1): 1720 4. Eljárás 2,65 g diizopropil-amin tetrahidrofurános oldatát -60 *C-ra lehűtjük, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 14 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten keverjük, így lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz -60 'C-on 2,8 g l-(2-tienil)propil-izocianid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keveijük. Ezután a reakciókeverékhez -60 °C-on 5,9 g 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-etil-klorid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük és az elegyet nitrogénatmoszférában, -30 'C-on 2 órán át keverjük. A reakció leállítása céljából ecetsavat adunk a reakciókeverékhez, majd étert adunk hozzá. A keveréket mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatogarafálva tisztítjuk, így 5,2 g 1- -etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot kapunk vörös színű olaj alakjában. A megfelelő kiindulási vegyületeket a fentiekben leírtakhoz hasonlóan kezelve állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: (i) 1 -etil-3-(4-metil-fenil-tio)-1 -(2-tienil)-propil-izoc ianid, IR-spektrum vg£ (cm-1): 2120. (ii) 3-(4-klór-fenil-tio)-1 -etil-1 -(2-tienil)-propil-izoci anid, IR-spektrum vg£ (cm-1): 2120-(iii) l-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-enil-oxi)-l-(2-tienil)-pro pil- izocianid, IR-spektrum vg£ (cm-1): 2140. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű tiofénszármazékok és sóik előállítására - a képletben R1, RJ és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű jelentése fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxo- csoporttal helyettesített fenilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
