203337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zearalanol-6'-karbamát-észter-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 337 B 2 1. példa 6’ -zearalanol-N,N-dimetil-karbarnát előállítása 250 ml xilol, 6,0 g zearalanol és 6,0 g dimetil-kar bamil-klorid elegyét visszafolyatás közben melegítjük 22,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután egy napig bepároljuk, utána szűrjük és 100 ml-re betöményítjük. A koncentrátumot 48 óra hosszat párologni hagyjuk, utána szűrjük és így 2,6 g anyagot kapunk, amelyet 25 ml etil-acetátból kikristályosítunk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Op. 155-158 *C. Analízis C21H31NO6 képletre (393,74) Számított C 64,10; H 7,94; N 3,56 % Talált C 63,85; H 7,75; N 3,42 % 2. példa 6’ -zearalanol-N,N-dietil-karbamát előállítása 6,0 g zearalanol és 5,0 g dietil-karbamil-klorid 250ml xilollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. A reakcióelegyet 72 óra hosszat párologni hagyjuk és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,5 g terméket kapunk, amelyről a xilolt 2-propanollal való mosással eltávolítjuk. Op. 190-192,5 *C. Analízis C23H35NOÍ képletre (421,52) Számított C 65,53; H 8,37; N 3,32 % Talált C 65,2; H 8,33; N 3,47 % 3. példa 6’ -zearalanol-N,N-3-oxapentametilén-karbamát előállítása 15 ml morfolinhoz hozzáadunk 5,0 g 2,2,2-triklóretil-2,4- diacetil-6’-zearalanol-katbonátot A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és a 2,2,2-triklór-etil-2,4- diacetil-6’-zearalanol-karbonát oldatba megy. Az oldatot 72 órai állás után 350 ml vízzel összekeverjük és az elegyet híg hidroklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ekkor kristályos termék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Dy módon 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 151-154 "C. A kristályos terméket 25 ml etil-acetátból átkristályosítjuk és így 1,8 g termékhez jutunk. Op. 154-156 “C. Analízis C23H33NO7 képletre (435,50) Számított C 63,43; H 7,64; N 3,22; O 25,72 % Talált: C 63,94; H 7,77; N 3,15; O 25,44 % A molekulasúlyt tömegspektrometriás mérések igazolták. 4. példa 6’ -zearalanol-NJ^-pentametilén-karbamát előállítása 15 ml piperidinhez hozzáadunk 5,0 g 2,2,2-triklóretil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbamátot. Az elegy gyorsan egyfázisúvá válik és a hőmérséklet 39 *C-ra emelkedik. Három nap elteltével az elgyet összekeverjük 350 ml vízzel és híg hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 45 ml vízzel etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 175—177 °C. A terméket ismét átkristályosítjuk 35 ml etil-acetátból és így 1,8 g termékhez jutunk. Op. 175-177 °C. Analízis CÄNO« képletre (433,53) Számított: C 66,44; H 8,14; N 3,23; O 22,14 % Talált C 66,30; H 8,21; N 3,22; O 22,42 % A molakulasúlyt tömegspektrometriás mérések igazolták. 5. példa 6’-zearalanol-N-ciklohexil-karbamát-ciklohexilaminsó előállítása 15 ml ciklohexil-aminhoz hozzáadunk 5,0 g 2,2,2- triklór-etil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbonátot. A 2,2,2-triklór-etil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbonát feloldódik és a hőmérséklet 44 *C-ra emelkedik. Két nap elteltével az oldatot összekeverjük 350 ml vízzel és mindjárt utána megsavanyítjuk híg hidrogénkloridoldattal. A kivált csapadékot elkülönítjük és a kapott 4,4 g kristályos anyagot átkristályosítjuk 100 ml etilacetátból. így 1,9 g kristályos termékhez jutunk. Op. 117-120 °C. A példát megismételjük, a termékeket összekeverjük és átkristályosítjuk. Az ily módon kapott kristályos tennék olvadáspontja 118— 120,5 “C. Analízis C31H50N2O6 képletre (546,72) Számított: C 68,10; H 9,22; N 5,12; O 17,56 % Talált C 68,03; H 9,30; N 4,99; O 17,72 % A termék azonosságát tömegspektrogram igazolta. 6. példa Az uterotropikus hatás vizsgálatát fiatal, kifejlett nőstény egerekkel (CF1 törzs), amelyek tömege 19-24 g volt, végeztük. Az egerek származási helye: Engle’s Laboratory Animals, Farmersbuig, Indiana volt A vizsgálatban résztvevő egerek petefészkét eltávolítottuk és két hétig hagytuk, hogy a természetes esztrogén kiürüljön. A vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a választott vizsgálandó hatóanyagadagot három egymást követő napra elosztottuk. Pozitív és negatív kontrollcsoportokat is alkalmaztunk összehasonlítás céljából. A negyedik napon az összes egeret leöltük, t testsúlyukat megmértük és feljegyeztük, az egyes egerek méhét kivettük, megmértük és a tömegüket feljegyeztük. Öszszehasonlítás végett a méhtömeg/testtömeg százalékos arányt meghatároztuk. Az uterotropikus hatást az mutatta, hogy a méhtömeg/testtömeg százalék a vizsgált csoportnál nagyobb volt, mint a negatív kontroli-csoportnál. Az urotropikus hatást, amelyet a vizsgált anyaggal kaptunk, összehasonlítottuk ismert esztrogén-anyagok hatásával. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
