203337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zearalanol-6'-karbamát-észter-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 337 B 2 lehet, amely lassan oldódik a kérődzőben, vagy valamely biológiailag összefélhető és vegyület-kompatibilis készítmény, amely a hatóanyagot felszabadítja és amely jól isméit a szakterületen. Ilyen jól ismert adagolási formáknak azokat a készítményeket nevezzük, amelyek a hatóanyagokat lassan szabadítják fel és hosszabb időtartam alatt, így néhány naptól néhány hétig terjedő időszakaszban adják le a környezetüknek. Ezek a behelyezett készítmények körülbelül 0,15-8,5 pg/kg testtömeg/nap, előnyösen körülbelül 1,5-5,0 |ig/kg testtömeg/nap hatóanyagot adnak le a környezetüknek. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket befecskendezéssel adjuk be, akkor azokat bármely biokompatibilis és vegyületkompatibilis vivőányaggal, így különböző hordozóanyagokkal, segédanyagokkal, adalékanyagokkal és hígítóanyagokkal együtt injekció formájában adjuk be a kérődzőknek, amely egy jól használható adagolási forma. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat olyan mennyiségben adjuk a vivőanyaghoz, hogy a kapott készítmények körülbelül 0,01-0,5mg/kg testtömeg hatóanyagot adjanak le a kérődzőknek befecskendezés után. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen olaj-vivőanyaghoz adjuk olyan mennyiségben, hogy a kapott készítmény körülbelül 0,1-3,0 mg/kg testtömeg hatóanyagot biztosítson beadás után. Vizes vivőanyagokat, így nem-illékony pirogénanyagoktól mentes, steril vizet és bakteriosztatikus vizet szintén használhatunk befecskendezhető készítmények előállítására, amelyek az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. Ezeken kívül számos más vizes vivőanyagot is alkalmazhatunk. Ilyenek az izotóniás injekciós készítmények, amelyek sterilizálva lehetnek, így a Ringer-oldat, dextróz, dextróz és nátrium-klorid, valamint a tejsavas Ringer-oldat. Vízzel elegyedő oldószerek, így metanol, etanol vagy propilén-glikol, általában növelik a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok oldhatóságát a hordozóanyagokban. Nem-vizes hordozóanyagok, így gyapotmagolaj, szezámolaj vagy földimogyoróolaj és észterek, így izopropil-mirisztát, szintén használhatók oldószerrendszerekként az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazó készítmények előállításánál. Ezenkívül különböző adalékanyagok növelik a sterilitást, a stabilitást és a készítmények izotóniás voltát. Ilyen adalékanyagok a mikrobaellenes védőanyagok, antioxidánsok, kelátképző anyagok, pufferanyagok és hasonlók. Valamennyi hordozóanyagnak, hígítószemek és más alkalmazott adalékanyagoknak összeférhetőknek kell lenniük az (I) általános képlett! vegyületekkel. Az (I) általános képlett! vegyületeket orálisan adhatjuk be a kérődzőknek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket például szokásos tápkészítményekkel keverhetjük össze olyan mennyiségi hatóanyag felhasználása mellett, amely elegendő a fejlődés elősegítésére. Abban az esetben, ha az (I) általános képlett! vegyületeket tápszerben adjuk be a kérődzőknek, akkor a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy azok tartalmazzák a szokásos táplálékkiegészítő anyagokat, így a megfelelő mennyiségi karbonhidrátokat, proteineket, vitaminokat és ásványi anyagokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel együtt. A kérődzők tápszereiben lévő szokásos étkezési alkotóelemek a szemestermények, így az őrölt gabonaszemek és azok melléktermékei, az állati proteinféleségek, így a hallisztben és a húsmaradékokban lévő proteinek, a növényi proteinek, így a szójaolajliszt vagy a földimogyoróolajliszt; a vitaminok és a vitamintartalmú anyagok, például az A és D vitaminok elegyei, riboflavin-adalékok és más B vitamin-komplex alkotók; a csontliszt és a mészkőő, amelyek az ásványi anyagokat biztosítják. Egy hagyományos típusú tápszer, amely a borjak táplálására szolgál, lucernaszénát és megdarált kukoricacsutkát tartalmaz kiegészítő vitaminokkal és vitamintartalmú anyagokkal együtt kívánt esetben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket olyan mennyiségben keverjük a tápszerhez, amely körülbelül 0,01-0,50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,4-20 g/tonna, hatóanyagot biztosít a kérődzőknek. Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kérődzők fejlődésének a elősegítésére használhatók. Ezenkívül az (I) általánosképletnek megfelelő vegyületek használhatók a nőkv havivérzésének megszűnésekor jelentkező rendel-; lenességek csökkentésére is. Bár nem kívánunk elméletet felállítani, de úgy vél-* jük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kar-bamát-származékok in vivo elbomlanak és a megfelelőd alkoholt formálják. így például a zearalanol-karbamátok in vivo zearalanol alkoholformává hidrolizálnak; A felszabaduló zearalanol vegyület segíti a növekedést. és egyéb kedvező hatásai is vannak. Nagy előnye van annak, ha a zearalanol helyett annak származékát adagoljuk; a származékot a test nem szabadítja fel olyan gyorsan, mint az anyavegyületet és így a fejlődést elősegítő hatás hosszabb időtartamra kiterjed. Ez megnöveli egy bizonyos mennyiségű (I) általános képletű vegyület hatását és így kisebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása válik lehetővé ugyanolyan nagyságú hatás elérésére. Ezzel együtt jár az is, hogy csökkenteni lehet az adagolások szániát egy adott időtartam alatt. Az eddigiekben a találmányt általánosan írtuk le. A következő példák segítségével a találmányt részleteiben is bemutatjuk és kitérünk a találmány előnyeire is. A 3 196 019., a 3 239 345. és a 3 239 348. számú hivatkozott USA-beli szabadalmi leírásokban módszerek vannak leírva zearalenon, zearalenol, zearalanol és e vegyületek különböző észtereinek vagy más származékainak az előállítására. Ezeket a vegyületeket és származékaikat az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításánál használjuk fel. A példák csupán tájékoztató jellegűek, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett megoldásokra. Az (I) általános képlet felöleli az összes izomert, az alkilcsoportok pedig egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
