203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 dimetil-formamidban, 115 mg (l,4mmól) nátrium-acetát jelenlétében, 150 “C-on, 1 órán át. A rcakcióelegyet eltávolítjuk a melegítő fürdőből és nagyvákuumban bepároljuk a köztitermék 5-(4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion előállítására. 2. lépés Az 1. lépés termékét, teljes mennyiségben, 20 ml metanolban oldjuk. Fölös mennyiségű Na/Hg amalgámot adagolunk és az elegyet 48 órán át kevertetjük. Az oldatot dekantáljuk, bepároljuk, etil- acetátban felvesszük, telített NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk (MgS04), 1 ml-re töményítjük be, fölös mennyiségű etil-acetátos hexánsav-etilészter-nátriumsó hozzáadásával hígítjuk, 6 órán át kevertetjük és a cím szerinti terméket szűréssel kinyerjük. O.p. 110-120 'C. Hasonló módon állítunk elő további vegyületeket, amelyekben Rb jelentése az előbbiekben megadott. 36. példa Racém RR/SS 4-{2-[5-(3,4-diklór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoesav (I) általános képietil vegyület, R*=-CHi, Rb=3,4.Clz-C6H3, Y=-COOH Az 1. példa szerinti többlépcsős eljárással, mólegyenértéknyi 2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-etil-aminnal helyettesítve a 3-klór-analógot, a cím szerinti vegyületet kapjuk, hasonló kitermeléssel. O.p. 197-198 “C. 37. példa Racém RR/SS N2-(4-{2-[5-(3,4-diklór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoil)-glicin-amid (I) általános képletü vegyület, R*=-CH3, Rb=3,4-Cli-C6H4, Y^-CONHCHzCONHi A 10. példa szerinti többlépcsős eljárással az előző példa termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át: o.p. 90-100 “C. 38. példa Racém RR/SS 2-(4-{2-[5-(3,4-diklór-fenil)--oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-fenil)-5-(trifluor-acetil-amino)-oxazol (I) általános képietil vegyület, R*=-CHi, R°=3,4-CIi-C(íH3, Y=(2’) képietil csoport A 21. példa szerinti eljárással az előző példa termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át; o.p. 134- 135“C. Készítménypélda (R)-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amin 5,0 g (0,03 mól) n-(terc.butoxi-karbonil)-D-alanint 25 ml forró etil-acetátban oldunk. Külön feloldunk, 5 ml etil-acetátban, 2,8 g (0,015 mól) d,l-2-(3-klórfenil)-2-hidroxi-etil-amint és ezt az oldatot hozzáadjuk a forró alanin-oldathoz. Az elegyet 2 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a keveréket hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni és 1,5 órán át állni. Eközben a termék kikristályosodik. A keresett N(terc.-Boc)-D-alanin sót - a cím szerinti tennék sóját - szűréssel kinyerjük, hideg etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd a levegőn szárítjuk. Kitermelés 2,8 g; o.p. 115-118 “C. (alfa)?,4 - -29,89“ (c-1,06 metanol). 100 ml forró etil-acetátból végzett átkristályosítással a tisztított sót kapjuk. Kitermelés 2,28 g; o.p. 114-116 “C. (alfa»4 - -30,86“ (c-1, metanol). A tisztított sót megosztjuk 20 ml kloroform és 20 ml 2N NaOH között. A szerves réteget elkülönítjük, 20 ml vízzel, majd 20 ml telített NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk (MgS04) és bepároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk, színtelen gumiszerű anyag alakjában. Súlya 0,70 g. (alfa)?,4 - -41,04 (c-1,04, metanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, 5RS(racém)- vagy 5R (optikailag aktív)-oxazolidin-2-onok - e képletben Rb jelentése (1) általános képletű csoport, melyen belül X és X1 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy -CF3 csoport; Y jelentése -COOR1, -CON(R')CH2CONH2, (2) általános képletű vagy (3) képletű csoport, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy -CH3 csoport, R4 jelentése -CH3 vagy -CF3 csoport, Ra jelentése -CHj csoport -, és az Y helyén -COOH, (3), illetve (2) képletű csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos, illetve savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (D) általános képletű vegyületet - ahol Ra és Rb a fenti - klórhangyasav-metilészterrel reagáltatunk, a képződött (D’) általános képletű köztiterméket - ahol R‘ és Rb a fenti - vizes szerves oldószerben egy erős bázissal kezeljük, e köztitermék egyidejű hidrolizálására és ciklizálására, olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése -COOH csoport, és a kitüntetett RR/SS racemátot vagy 2R/5R diasztereomert elkülönítjük a kevésbé kitüntetett RS/SR racemáttól vagy 2S/5R diasztereomertől, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése -COOH, lényegében 1 mólegyenértéknyi mennyiségű diazometánnal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése -COOCH3, majd kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése -COOCH3 csoport, egymás után NaBH4-del, Mn02-dal, majd tiazolidin- 2,4-dionnal reagáltatunk egy gyenge bázis és nátriumamalgám jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése (3) képletű csoport, vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése -COOH, fölös mennyiségű savklorid-képző reagenssel reagáltatunk a megfelelő savklorid előállítására, majd ezt egy HNR‘CH2COOCH3 általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
