203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására
HU 203329B egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon olaj formájában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 557 (M+H)+. 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7-3,4 (6H, s egy m fölött), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm. 10. példa 9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(2-metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-non adiénsav-etil-észter 0,9 g (2,0 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(2- metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,1 ml 1 mólos, acetecetsav-etil-észterből az 1. példában leírt módon, frissen készített diaion-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, utána hozzáadunk további 1 ml dianion-oldatot, és a keverést további félórán át folytatjuk. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e= 557 (M+H)+. 1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,70-4,53 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm. 13C-NMR-spektrum (CDCI3) delta: 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82,49,18,14,01 ppm. 11 11. példa 9.9- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-3 -oxo-6,8-nonadiénsav -tercier-butil-észter Először elkészítjük az acetecetsav-tercier-butilészterből képzett dianion 1 mólos oldatát, az alábbi módon: 1,0 g nátrium-hidrid (60%-os diszperzió, 25,0 mmól) tetrahidro-f uránnal készült szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,0 g (25,0 mmól) acetecetsav-tercier-butil-észter 4 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd az elegyet -30 'C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 11,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot. 1,0 g (2,5 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az ecetsav-tercier-butilészterből képzett dianion fent leírt módon készített, 1 mólos oldatát (2,5 ml, ez megfelel 2,5 mmólnak). A 9 reakcióelegyet másfél órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat változatlan kiindulási aldehidet is jelez, ekkor a reakcióelegyhez hozzáadunk további 0,5 ml fenti dianion-oldatot. Újabb félórás keverés után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán elegyét használjuk, íly módon 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 65-72°C. Analízis a C29H32F2N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41%, talált: C: 64,50, H: 5,98, N: 10,16%. 12. példa 9.9- Bisz-(2-fluor-4-metil-fenü)-5-hidroxi-8- (l-metil-lH-tetrazol-5-U)-3-oxo-6,8-nonadiénsav -tercier-butil-észter 1,3 g (3,4 mmól) 5,5-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-4-(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,4 ml 1 mólos, acetecetsav-tercier-butü-észterből képzett dianion-oldatot (3,4 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ezután hozzáadunk további 0,7 ml dianion-oldatot, és az így kapott oldatot további 1 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, és a kész elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55-63 *C. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (1H, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H,s), 1,45 (9H,s). Analízis a C29H32F2N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41%, talált*: C: 64,33, H: 6,07, N: 10,21%. 13. példa 9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metillH-tetrazol-5-il)3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercierbutil-észter 44,0 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 1,10 mól) 100 ml hexán és 500 ml tetrahidro-f urán keverékével készült elegyéhez nitrogén-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 144 g (0,91 mól) acetecetsav-tercier-butü-észter 400 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet további 2,3 órán át keverjük. Ezután 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 360 ml 2,5 mólos, hexános n-butillítium-oldatot (0,91 mól). Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 200 g (0,57 mól), 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4- (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienalt. Ennek hatására az elegy hőmérséklete 20 "C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át jeges-vizes hűtőfürdőben keverjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 1200 ml 10%-os, vizes sósavat. Ezt követően a szer-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
