203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására
11 HU203329B vés részt kétszer 300 ml vízzel, majd 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. 14. példa 9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-[2-(trifluor-metil)-2H-tetrazol-5-ü]-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(trifenil-metil)-2 H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,2 ml 0,5 mólos, acetecetsav-tercier-butilészterből a 11. példában leírt módon előállított dianion-oldatot (0,6 mmól), és a reakcióelegyet 2,5 órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietü-éteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyüietet. Tömegspektrum: mle- 738 (M+). 15. példa (E),(E)-9-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil -lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-3-oxo-nona-6,8-dién-sav-etil-észter 175 mg nátrium-hidrid (80%-os diszperzió, 5,83 mmól) 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 7235 pJ (740 mg, 5,69 mmól) acetecetsavetü-észtert, és az elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 2,3 ml 2,5 mólos butil-lítium-oldatot (5,75 mmól), és a reakcióelegyet negyedórán át 0 ”C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 860 mg (2,57 mmól), (E),(E)-5- (4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-feni 1-2,4-pentadienal 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet további negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót 30 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét használjuk. íly módon sárgaszínű, mézgaszerű anyag formájában 954 mg (hozam: 80%) cím szerinti vegyüietet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 465 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nümaxi 3400 (br), 1730, 1600,1510 cm'1. H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J-15,6Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q, és br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m,2H), 1,08 (t,3H)ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 12 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1. Eljárás a (XV) általános képletű, ahol R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy trifluor-metü-csoport, R , R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport vagy trifenil-metil-csoport, és R9 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű aldehidet — a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — egy acetecetsav-észterből in situ előállított dianionnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (XV) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, R , R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, és R9 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987. 02.25. ) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (XVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R9 és R1, R7 jelentése a 2. igénypont szerinti, n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25. ) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (XVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport, és R/ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4- fluor-f enil)-5-hidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il )-3-oxo-6,8~nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25. ) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4- fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü )-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butü-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4- fluor-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tet-7
