203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására

HU 203329B

lünk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 1,39 g (hozam: 48,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e= 511 (M+H)+.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm'1.

1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (1H, d, J=15,63Hz), 5,30 (lH,dd, J-5,76,15,63Hz),4,63 (lH.br),4,18 (2H,q, J-6,96Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, D20-val kicserélhető), 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J-l,65Hz), 2,08 (3H, d, J=l,41Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96Hz).

13C-NMR-spektrum (CDCI3) delta: 166,66, 161,52 (d, *Jc-F- 248,40Hz), 161,13 (d, 'jc-F- 250,66Hz), 153,53,148,08,135,64,135,26,135,03, 133,44 (d, 3Jc-f- 4,53Hz), 132,71 (d, 3Jc-f- 4,53Hz), 129,58 (d, 3Jc-F= 8,31Hz), 128,73 (d, 3Jc- F- 7j55Hz), 128,36,125,33,125,44,120,47,115,21 (d, 2Jc-F- 21,90Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56,14,46(d, 3Jc-F- 11,33Hz), 14,33,14,09 ppm.

Analízis a C27H28F2N4O4. H2O képlet alapján: számított: C:61,36,H:5,72,N: 10,60;

talált: C: 62,47, H: 5,59, N: 8,23%.

6. példa

9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-etil-lH -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,5 g (1,4 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(letil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,75 ml 0,8 mólos, acetecetsav-etilészterből az 1. példában leírt módon frissen készített dinion-oldatot (1,4 mmól). A kapott oldatot félórán át -50 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk a következő félóra alatt -10 °C hőmérsékletig melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. íly módon olaj formájában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e= 497 (M+H)+.

'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m). 6,71 (1H, d), 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H. s), 3,30 (lH,d), 2,71 (2H,d), 1,25 (3H, t)ppm.

3C-NMR-spektrum (CDCI3) delta: 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78,115,48,115,34,91,48,67,76,61,51,49,87, 49,14,42,55,14,27,14,09 ppm. 7

7. példa

9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(2-etil-2H -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

2,0 g 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidro-furánnal

7

készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,9 ml 0,8 mólos acetecetsav-etil-észterből az 1. példában leírt módon, frissen készített dianion-oldatot (5,5 mmól). Az oldatot félórán át -40 *C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -10 “C hőmérsékletre melegedni. Összesen 1 órányi reakcióidő után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az elegyet kloroformmal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztülál juk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, íly módon 0,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

8. példa

9.9- Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-me til-lH-tetrazol-5-ü)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etilészter

Az 5. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott

5,5-bisz-(4-fluor-3 -metil-f enil)-4-( 1 -metil- lH-tet razol-5-il)-2,4-pentadienal helyett a jelen példában 5,9 g (16,0 mmól) 5,5-bisz-(2,4-dimetü-fenü)-4-(lmetil-lH-tetrazol-5-ü)-2,4-pentadienalból indulunk ki. Az így kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1,28 (3H, t) ppm.

13C-NMR-spektrum (CDCI3) delta: 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 137,17, 136,15, 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28,14,02 ppm.

Analízis a C29H34N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 69,31, H: 6,82, N: 11,15%,

talált: C: 68,29, H: 6,91, N: 10,88%.

9. példa

9.9- Bisz-(4-fluor-feniI)-5-hidroxi-8-[l-(2-metoxi-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-ü]-3-oxo-6,8-non adiénsav-etil-észter

1,1 g (2,6 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(2- metoxi-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,6 ml 1 mólos, acetecetsav-etil-észterből az 1. példában leírt módon, frissen előállított dianion-oldatot. Az elegyet 2 órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 25075 térfogatarányú elegye: azt mutatja, hogy az elegy még kiindulási aldehidet is tartalmaz. Ezért hozzáadunk további 1,2 ml dianion-oldatot, ma jd hagyjuk a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegedni, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5