203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására
HU203329B furánnal készült, -78 “C hőmérsékletű oldatába. A reakcióelegyet negyedórán át -78 °C hőmérsékleten, argon-atmoszférában keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etü-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, kétszeri futtatás] azt mutatja, hogy az elegyben van egy főtermék (Rf- 0,41), valamint egy kisebb mennyiségben jelenlévő termék (Rf- 0,47). A halvány-barnásszínű reakcióelegyet 5 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk, és kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termékek tisztítása és elkülönítése céljából a kapott maradékot szüikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Az Rf- 0,41 -nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. íly módon 0,49 g (hozam: 40%) cím szerinti 9,9-bisz-(4- fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-metil-eti!)-lH-tetr azol-5-ü]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észtert kapunk. *H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J=15,5Hz), 5,27 (1H. dd, J-5,64, 15,5Hz), 4,62 (1H, br.q., J=5,7Hz), 4,29 (1H, heptett, J-6,6Hz), 4,17 (2H, q, J=9,lHz), 3,46 (2H,br.s), 2,72 (2H, d, J- 6,0Hz), l,26(3H,t,J=9.1Hz), 1,3-1,2 (6H, kiszélesedett jel) ppm. AzRf=0,47-nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. íly módon 0,13 g (hozam: 17,3%) cím szerinti 11,1 l-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10- [1 -(1 -metil-etü)- lH-tetrazol-5-il]-3 -oxo-6,8-10- undekatriénsav-etü-észtert kapunk. H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J-15,4Hz), 6,29 (1H, dd, J-10,7, 15,2Hz), 5,70 (1H, dd, J-10,7,15,4Hz), 5,84 (1H, dd, J-9,9, 15,5Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H, heptett, J-6,6Hz), 4,17 (2H, q, J-7,0Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (1H, br, D2O- val kicserélhető), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J-7,0Hz), 1,38-1,05 (6H, kiszélesedett jel, az izopropilcsoport rotációja gátolt) ppm. 3 3. példa 9,9- Bisz-(4-fIuor-fenil)-5-hidroxi-8-[/2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsavetil-észter és 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-6- [2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észter 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(l-metil-etil)-2H- tetrazoI-5-il]-2,4-pentadienalból kiindulva és a 2. példában leírt általános módszer szerint eljárva 69,7% hozammal 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8 -nonadiénsav-etil-észtert kapunk, amely kismenynyiségű, a főterméktől nem elválasztható 7,7-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-ó-[2-(l-metil-etil)-2H- tetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észtert is tartalmaz. 'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d, J-15,5Hz), 5.46 (1H, dd, J-5,91, 15,7Hz), 5 4,95 (1H, heptett, J=6,8Hz), 4,64 (1H, br. s), 4,17 (2H, q, J=7,2Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J-6,8Hz), 1,28 (3H, t, J-7,2Hz) ppm. 4. példa 9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l, 1 -di metü-etil)-2H-tetrahol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadién sav-etü-észter Először 400 (xl (3,1 mmól) acetecetsav-etilészterből 8 ml vízmentes tetrahidro-furánban az 1. példában leírt módon , 130 mg nátrium-hidrid (60%os, ásványolajjal készült diszperzió, 3,2 mmól) és 1,27 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butü-lítium-oldat alkalmazásával 0 °C hőmérsékleten, argon-atmoszférában dianiont készítünk. A narancssárga színű dianion-oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön keresztül átviszszük 0,96 g (2,4 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4- [2-( 1,1 -dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-ü]-2,4-pentad ienal 12 ml tetrahidro-furánnal készült, és -78 ”C hőmérsékletre lehűtött oldatába. A reakcióelegyet 5 percig -78'C hőmérsékleten keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomer-keverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] Rf« 0,35-nél jelzi a reakció főtermékének foltját. Ezután az elegyet 20 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a szerves anyagokat kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot éjszakán át (16 órán át) szobahőmérsékleten, igen nagymértékben csökkentett nyomáson (0,13 Pa) megszárítjuk. íly módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa 9.9- Bisz-(4-fluor-3-metü-fenü)-5-hidroxi-8-(l metil-lH-tetrazol-5-U)-3-oxo-6,8-nonadiénsavetil-észter 1,42 ml (11,1 mmól) acetecetsav-etü-észterből 15 ml vízmentes tetrahidro-f uránban az 1. példában leírt módon, 450 mg nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 11,3 mmól) és 4,5 ml 2,4 mólos, hexános n-butil-lítium-oldat (11,1 mmól) alkalmazásával, 0 "C hőmérsékleten, argonatmoszférában dianiont készítünk. Az így kapott, narancsszínű dianion-oldatot -78 'C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön keresztül átvisszük 2,12 g (5,6 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)- 4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült, és -78 "C hőmérséketre lehűtött oldatába, majd a reakcióelegyet negyedórán át -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatába, majd a reakcióelegyet negyedórán át -78 "C hőmérsékleten keverjük. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etü-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] a főterméket Rf- 0,16-nál jelzi. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a szerves részeket kétszer 30 ml etüacetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyerstermék haiványszínű, szirupszerű anyag, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografá-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
