203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203325B dat (pH 9) keverékével. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószer feleslegét eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal triturálva 2-amino-4-klórkinazolint kapunk (0,42 g, 19%); olvadáspont 275- 278 °C. C. 2-Amino-4-(2-metil-fenilamino)-kinazolin előállítása 2-Amino-4-klór-kinazolint (0,64 g, 3,6 mmól) otoluidinban (1 ml, 8 mmól) 1 órán át 170 °C-on melegítünk. A reakciókeveréket etanolban oldjuk, bepároljuk, és összerázzuk kloroformmal és nátriumhidroxid-oldattal (pH 9). A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és az oldószer feleslegét lepároljuk. A kapott olajból etanollal a 2-amino-4-(2-metil-fenüamino)-kinazolint kristályok alakjában állítjuk elő (0,55 g, 62%); olvadáspont 273-275 °C (etanol). Elemanalízis a C15H14N4.0,02 CHCI3 képlet alapján: talált: C: 71,08, H: 5,42, N: 22,04%, számított: C: 71,36, H: 5,59, N: 22,16%. 8. példa 2-Pirrolidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása A. 2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása A 8-metoxi-2,4-diklór-kinazolint 2,4-diklór-kinazolinnal (9,95 g, 0,05 mól) helyettesítve és az 1D. példában megadott többi reagenst megfelelő mólarányokban használva 2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint kapunk (10,19 g, 76%); olvadáspont 192-194 ”C. B. 2-Pirrolidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása 2-Klór-4-(2-metü-fenü-amino)-kinazolint (5 g, 18,5 mmól) és pirrolidint (6,59 g, 98 mmól) etanolban (65 ml) oldunk, az oldatot légmentesen lezárható edénybe töltjük, és 5 órán át 135 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket etanolban oldjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból etanol/víz elegy segítségével kristályos 2-pirrolidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint állítunk elő; olvadáspont 152-154 °C. Elemanalízis a Ci 9H20N4 képlet alapján: talált: C: 74,58, H: 6,60, N: 18,49%, számított: C: 74,97, H: 6,62, N: 18,41 %. 9. példa 2-Etil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása 2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino-metil)-kinazoli nt (5,00 g, 18,5 mmól) és etil-amint (33%, 30 ml) etanolban (35 ml) oldunk, légmentesen lezárható edénybe töltjük és 5 órán át 130 °C-on melegítjük. Lehűtés és az olószerfelesleg eltávolítása után a maradék olajból kristályos 2-etil-amino-4-(2-metiI- fenil-amino)-kinazolint (1,7 g, 33%) állítunk elő etanol/víz elegyből kristályosítva; olvadáspont 127- 129 “C. Elemanalízis a C17H18N4 képlet alapján: talált: C: 73,09, H: 6,43, N: 20,06%, számított: C: 73,35, H: 6,52, N: 20,13%. 10. példa 2-Benzil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kina-9 zolin előállítása 2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (2,7 g, 0,01 mól) és benzil-amint (2,4 g, 22 mmól) nbutanolban (20 ml) oldunk, és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, az oldószer feleslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel kezeljük, leszűrjük, és a szüredéket etanol/víz elegyből kristályosítjuk. Ezután a vegyületet kromatografálva (szilikagél, 0,5% metanolos ammóniaoldat/kloroform) olajat kapunk; dietü-éterrel triturálva kristályos 2-benzil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint kapunk (1,88 g, 55%); olvadáspont 127-130 °C. Elemanalízis a C22H20N4 képlet alapján: talált: C: 77,50, H: 6,00, N: 16,45%, számított: C: 77,62, H: 5,92, N: 16,46%. 11. példa 2-Amino-4-(2-metü-fenil-amino)-6-etil-kinazolin előállítása A. 6-Etil-2,4-kinazolindion előállítása A 3-metoxi-antranilsavat 5-etil-antranilsawal helyettesítve és az 1B. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát alkalmazva 6-etU-2,4- kinazolindiont kapunk (20,15 g, 90%); olvadáspont 325 *C. B. 6-Etii-2,4-diklór-kinazolin előállítása 8-Metoxi-2,4-kinazolindiont 6-etil-2,4-kinazol-indionnal helyettesítve és az IC. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát alkalmazva 6- etil-2,4-diklór-kinazolint kapunk (19,57 g, 82%); olvadáspont 90-92 ”C. C. 2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etü-kinazolin előállítása 8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolint 6-etü-2,4-diklór-kinazolinnal (10,0 g, 44 mmól) helyettesítve és az 1D. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-klór-4-(2-metil-fenü-amino)-6-etil-kinazolint kapunk (7,23 g, 56%); olvadáspont 177-179 *C. D. 2-Amino-4-(2-metü-fenil-amino)-6-etü-kinazolin előállítása 8-Metoxi-2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kina zolint 2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etil-kinazolinnal (2,98 g, 0,01 mól) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-amino-4-(2-metil-fenil-amino)- 6-etil-kinazolint (0,76 g, 27%) kapunkdietil-éterből való kristályosítás után; olvadáspont 263-265 "C. Elemanalízis a C17H18N4 . 1,5% CHCI3 (tömeg%) képlet alapján: talált: C: 72,18,H: 6,49, N: 19,76%, számított: C: 72,40, H: 6,43, N: 19,83%. 12. példa 8-Metoxi-2,4-bisz(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása 8-Metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-2-klór-kina zolint feloldunk o-toluidint (1,06 g, 9,9 mmól) tartalmazó etanolban (15 ml), és légmentesen lezárt edényben 150 “C-on 5 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform). 8-Metoxi-2,4-bisz(2-metil-fenil-amino)-kinazolint izolálunk kristályok formájában 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
