203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203325B 3. példa 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenilamino)-kinazolin előállítása A. 2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenilamino)-kinazolin előállítása Az o-toluidint 4-metoxi-o-toluidinnel (1,6 g, 12,2 mmól) helyettesítve és az 1D. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-klór-8-metoxi-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-kinazolint kapunk (2,02 g, 51%); olvadáspont 230-232 *C. B. 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolin előállítása A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolinnal (2,0 g, 6 mmól) helyettesítve és az 1E. példában megadott reagensek megfelelő mólarányait használva 2-amino-8-metoxi-4-(2- metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolint (0,25 g, 13K%) kapunk etanol/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 185-187 °C. Elemanalízis a C16H18N4O2 . 0,5 H2O képlet alapján: talált: C: 63,95, H: 5,77, N: 17,52%, számított: C: 63,93, H: 5,99, N: 17,54%. 4. példa 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-benzil-amino)kinazolin előállítása A. 2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-kinazolin előállítása Az o-toluidint 2-metil-benzil-aminnal (1,41 g, 11,7 mmól) helyettesítve és az 1D. példában leírt többi reagens megfelelő mólarányát használva 2- klór-8-metoxi-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolint kapunk (3,36 g, 89%); olvadáspont 279-281 °C. B. 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metii-benzil-amino)-kinazolin előállítása Az 1E. példában a 2-klór-8-metoxi-4-(2-metilfenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxi-3-(2-metil-benzil-amino)-kinazolinnal (2,3 g, 7,3 mmól) helyettesítve 2-amino-8-metoxi-4-(2-metil-benzilamino)-kinazolint kapunk acetonitrilből való kristályosítás után (0,4 g, 18,5%), olvadáspont 274- 275 "C. Elemanalízis a C17H18N4O . 0.67H2O . 0,36 CH3CN képlet alapján: talált: C: 68,78, H: 6,20, N: 19,07%, számított: C: 69,03, H: 6,19, N: 19,03%. 5. példa 2-Dimetil-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-a mino)-kinazolin előállítása Az etanolos ammóniaoldatot etanolos dimetilamin-oldattal helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-dimetü-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenilamino)-kinazolint (0,73 g, 59%) kapunk acetonitrilből való átkristályosítás után; olvadáspont 141— 143 ’C. Elemanalízis a C18H20N4O . 0,2H2O képlet alapján: talált: C: 69,37, H: 6,34, N: 18,01%, számított: C: 69,30, H: 6,59, N: 17,69%. 7 6. példa 2-Amino-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása A. 8-Metil-2,4-kinazolindion előállítása A 3-metoxi-antranilsavat 3-metü-antranüsavval (5 g, 33 mmól) helyettesítve és az 1B. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 8-metil-2,4-kinazolindiont kapunk (4,18 g, 72%); olvadáspont 285-287'C. B. 2,4-Diklór-8-metil-kinazolin előállítása A 8-metoxi-2,4-kinazolindiont 8-metil-2,4-kinazolindionnal (4,0 g, 23 mmól) helyettesítve és az IC. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2,4-diklór-8-metil-kinazolint (4,12 g, 84%) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. C. 2-Klór-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása A 2,4-diklór-8-metoxi-kinazolint 2,4-diklór-8- metil-kinazolinnal (3,7 g, 18 mmól) helyettesítve és az 1D. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-klór-8-metil-4-(2-metU- fenil-amino)-kinazolint kapunk (3,96 g, 77%); olvadáspont 125-126 ”C. D. 2-Amino-8-metil-4-(2-metü-fenil-amino)kinazolin előállítása A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)kinazolinnal (2,0 g, 7 mmól) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-amino-8-metil-4-(2-metU-feniI- amino)-kinazolint (0,27 g, 15%) kapunk acetonitril/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 118-120 °C. Elemanalízis a Cl öH 16N4 képlet alapján: talált: C: 72,59, H: 6,21, N: 21,17%, számított: C: 72,70, H: 6,11, N: 21,20%. 7. példa 2-Amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása A. 2-Amino-4-(3H)-kinazolon előállítása Keverés közben, részletekben guanidin-hidrokloridot (47,77 g, 0,5 mól) adunk nátrium-metoxid (32,42 g, 0,60 mól) és n-butanol (450 ml) szuszpenziójához környezeti hőmérsékleten, 1/2 óra alatt. További 1/2 óra múlva n-butanolban (150 ml) oldott metil-antranilátot (15 g, 0,10 mól) adunk az elegyhez, majd lassan visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Mintegy 100 ml oldószer lepárlása után a reakcióelegyet 116 “C-on 117 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt szuszpenziót szűrjük, az oldószer feleslegét lepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, pH 5-ig megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes szuszpenziót újra megsavanyítjuk pH 5-ig, leszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot ezután metanollal trituráljuk, szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítás után 2-amino-4-(3H)-kinazolont kapunk (3,0 g, 19%); olvadáspont 300 °C. B. 2-Amino-4-klór-kinazolin előállítása 2-Amino-4-(3H)-kinazolont (2,0 g, 12,4 mmól) foszforil-kloridban (19,02 g, 12,4 mmól) 2,5 órán át visszaf olyatás közben forralunk. A reakcióelegyet összerázzuk kloroform, jég és nátrium-hidroxid-ol-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
