203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 203325B

1

A találmány tárgya eljárás helyettesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Tehát a találmány elsődleges tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol

r\r2,r3 és R4 jelentése azonos vagy különböző éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R*-R4 szubsztituensek közül legalább három hidrogénatomot jelent, továbbá Rz és R3 nem lehet 1 -4 szénatomos ajkoxicsoport;

R5, R , R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alldl- vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol

Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, vagy R , R6 illetve R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez —

és e vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinqlc előállítására, azzal a feltétellel, hogy az R , R6, R; és R8 szubsztituensek közül legalább az egyik - (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent.

Előnyösen azok qz (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R-R4 jelentése hidrogénatom, R1 jelentébe a fenti, még előnyösebbek azok, melyekben R"-R4 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, a legelőnyösebben azok, melyekben R-R4 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-, különösen előnyösen metoxicsoport.

Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent. Még előnyösebben - (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent. Még előnyösebben az R5 és R° szubsztituensek egyike 1- 4 szénatomos alkilcsoport, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoport; a legelőnyösebben R5 és R6 szubsztituensek egyike 1 -4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport, a másika olyan -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, melyben n= zérus.

Az R' és R8 szubsztituensek egyike célszerűen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(Cí^2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, vagy R' és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vm>y morfolino-csoportot képez. Még célszerűbben R es R8 egyike hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, a másika hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)iuAt általános képletű csoportot jelent. Előnyösen R' és R8 egyike hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot, még előnyösebben R7 és R8 egyike hidrogénatomot, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot, a legelőnyösebben R7 és Rö egyike hidrogénatomot, a másika olyan - (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, ahol n= zérus.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

az Ar csoport előnyösen szubsztituálatlan vagy két — azonos vagy különböző — csoporttal szubsztituált, melyek jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. Még előnyösebben az Ar csoport szubsztituálatlan vagy egy vagy két csoporttal — például 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoporttal vagy halogén-, különösen fluoratommal, vagy pedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és halogénatommal, különösen metilcsoporttal és fluoratommal szubsztituált. A legelőnyösebben az Ar csoport a gyűrű 2-es helyén metilcsoporttal, a gyűrű 4-es helyén pedig fluoratommal szubsztituált.

Az alkilcsoportok (önmagukban vagy más csoportok részeként) lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.

Tehát a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely abból áll, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R-Rö jelentése a fenti, azzal a különbséggel, hogy R5-R8 jelentésében a hidroxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben védett formában van jelen, és X eey aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy RTNH általános képletű aminnal reagál tatunk, ahol R' és R8 jelentése a fenti, és adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) egy (III) álalános kéoletű vegyületet — ahol R*-R valamint R7 és R8 jelentése a fenti és egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, és- kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.

Az aminnal kiszorítható alkalmas X csoportok a szakember előtt ismertek; közéjük tartozik például a halogénatom, különösen klóratom, az (1-4 szénatomos alkil)-tio-, a hidroxil- és a fenoxi-csoport.

A (II) általános képletű vegyületet az R7R8NH általános képletű aminnal célszerűen közömbös oldószerben, magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószer nélkül, légmentesen lezárt tartályban hajtjuk végre magasabb hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyületet az R7R8NH általános képletű aminnal célszerűen közömbös oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk magasabb hőmérsékleten. Alkalmas oldószeek például az 1-4 szénatomos alkoholok, mint izopropanol vagy butanol, előnyösen izopropanol.

Az X távozó csoport jelentése előnyösen halogénatom, még előnyösebben klóratom, és alkalmas R5R6NH vagy R7R8NH általános képletű aminnal a fentiekben és a példákban leírt általános körülmények között szorítható ki. A távozó csoport természetétől függő egyéb körülmények és reagensek ismertek a szakember előtt; például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent, a megfelelő (ül) általános képletű vegyietekből — ahol X jelentése hidroxilcsoport — állíthatók elő a J. Hét. Chem. 9,1235 (1972) közleményben leírt eljárás segítségével.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói savaddíciós sók, amelyek standard eljárásokkal állíthatók elő a szakember előtt

2