203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU203325B

3

4

ismert alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal való reagál tatás útján. £ célra alkalmas savak például a sósav, kénsav vagy foszforsav, továbbá az alifás, aromás vagy heterociklusos szulfon- vagy karbonsavak, mint például a citrom-, malein- vagy fumársav.

A (II) és (ül) általános képletű közbenső termékek isiiért eljárásokkal állíthatók elő. Az R5R6NH vagy RkNH általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban vannak, és a szerves kémiában jól ismert módszerekkel állíthatók elő.

Például azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -OCH3 csoport, R-R4 hidrogénatomot és X klóratomot jelent, az 1. reakcióvázlat ismét eljárása szerint állíthatók elő. A szakember számára nyilvánvaló, hogy további (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából az 1. reakcióvázlat reakciói olyan (A) képletnek megfelelő vegyületeken is végrehajthatók, ahol R ' - R4 jelentése eltér a megadottaktól.

Azok a (Hl) általános képletű vegyületek, amelyekben R-R4 hidrogénatomot jelent, R7 és R8 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, vagy egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a másikuk -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot és X klóratomot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A szakember előtt ismét nyilvánvaló, hogy további (IH) általános képitű vegyületek előállítása céljából a 2. reakcióvázlat reakciói olyan (E) képletnek megfelelő vegyületeken is végrehajthatók, aholR1 -R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

A (Hl) általános képletű vegyületek a (K) általános képletnek megfelelő vegyületekből is előállíthatok a J. Med. Chem. 24,27-140 (1981) közlemény szerint. Ezt az alternatív eljárást mutatja be a 3. reakcióvázlat, ahol Xz jelentése hidrolízissel lehasítható csoport.

A (H) és (Hl) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban vannak vagy standard módszerekkel előállíthatók. Emellett nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókban további változások eszközölhetők; például a 3. reakcióvázlatban az olyan (H) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése klóratom, olyan (H) általános képletű vegyületekkel helyettesíthetők, aholX1 például metil-tio-csoportot jelent, majd a feltüntetett módon (in) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Olyan vegyületek, ahol X1 metil-tio-csoportot jelent, standard eljárásokkal állíthatók elő, például az analóg tion prekurzort metiljodiddal kezelve etanolban, nátrium-hidroxid jelenlétében; vagy például ha azR*-R4 szubsztituensek mind hidrogénatomot jelentenek, a vegyületek kereskedelmileg beszerezhetők.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókban az Ar és Ar1 aromás gyűrűkön lévő hidroxicsoportok szükség esetén védett formában lehetnek jelen. A hidroxicsoportok megvédésére ismert csoportok használhatók, például azok, melyeket Green T.W. [Protected Groups in Organic Chemistry] ismertet.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a gyomor-bélrendszer H+K+ATPáz enzimjének gátlása útján gátolják a

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gyomorsav kiválasztását [Fellenius E., Berglindh T„ Sachs G., Olke L., Eiander B., Sjostrand S£. és Wallmark B„ Nature, 290,159-161 (1981)].

Tehát a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik gátolják az exogén és endogén úton serkentett gyomorsavkiválasztást és emlősöknél, különösen az embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombél-fekélyek és a Zollinger-Ellison szindróma. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol kiválasztáscsökkentő hatás szükséges, például gyomorhurut, gyomorfekélyek, heveny felső bélszakaszvérzés esetén, krónikus és túlzott alkoholfogyasztó, valamint gyomor-nyelőcsőbeli visszaáramlásban (GERD) szenvedő betegeknél.

A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Ezért a találmány további tárgyát az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.

Az orálisan aktív (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik orális alkalmazáshoz folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettákká és szögletes pasztillákká formulázhatók.

A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját általában alkalmas folyékony hordozó(k)ban, például etanolban, glicerinben, nemvizes oldószerben, például polietilén-glikolban, olajokban, vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák, szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyaggal együtt.

A tabletta formájú készítményeket az üyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz.

Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulákba töltjük.

A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajban, például polietilénglikolban, polivinil-pirrolidonban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerben feloldjuk.

A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy síkosítószerekkel, mint polimer glikolokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszokkal, vagy zsiradékokkal együtt tar3