203321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-szulfid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203321 B rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyület, 100 mg/kg dózisban) G4= 5-fluor-uracil + 100 mg/kg N\N”’-[szulfonil-bisz(p-fenüén)]-bisz-[N,N-dietil-butiramidin] G5= 5-fluor-uracü +200 mg/kg N’,N”’-[szuIfonü-bisz(p-fenilén)]-bisz-[N,N-dietil-propionamid in] G6- 5-fluor-uracü + 200 mg/kg bisz{4-[(l -metil- 2-pírrolidinil)-imino]-fenil}-szulfon 2. ábra: Gl* normális G2- 5-fluor-uracü G3= 5-fluor-uracü + kontroll (100 mg/kg N-{4- [(4-fluor-fenü)-szulfonil]-fenil}-acetamid, 4 532 349. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vegyülete) G4= 5-fiuor-uracil + 25 mg/kg N’,N”’-[szulfonilbisz(p-fenílén)]-bisz-[N,N-dietil-acetamid] 3. ábra: Gl = normális G2= 5-fíuor-uracil G3= 5-fluor-uracil + kontroll (100 mg/kg N-{4- [(4-fluor-fenü)-szulfonü]-fenil}-acetamid, 4 532 349. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vegyülete) G4= 5-fluor-uracil + 6,2 mg/kg N'-{4-[(4-fluorf'enil)-szulfonil]-fenil}-N,N-dimetil-acetamidin G5= 5-fluor-uracil + 25 mg/kg N’-{4-[(4-fluorfenil)-szulfonil]-fenil}-N,N-dimetil-etánimid-amid-mono(hidrogén-klorid) G6= 5-fluor-uracil + 200 mg/kg N’-{4-[(4-fluorfenil)-szulfonü]-fenil}-N,N-dimetil-propánimidamid G7- 5-fluor-uracil + 200 mgdcgN’-{4-[(4-fluorfenil)-szulfonil]-fenil}-N,N-dimetil-propionamid in-mono(hidrogén-klorid). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek immunmoduláló hatással rendelkeznek (azaz immunválaszt modulálnak) kb. 5 mg-kb. 400 mg/testtömeg kg/nap dózisban adagolva. Optimális eredményeket előnyösen kb. 25-kb. 500 mg/testtömeg kg/nap dózis-tartományban érhetünk el. Ezen a tartományon belül a dózist úgy állíthatjuk be, hogy azzal optimális terápiás hatást érjünk el. Például naponta több osztott dózist adhatunk, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük, a terápiás helyzet követelményeinek megf elelően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyakorlati előnye az, hogy a hatóanyag bármilyen kényelmes módon, például orálisan vagy bukkálisan alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan például inert hígítóanyaggal vagy asszimilálódó, emészthető hordozóanyaggal adagolhatjuk, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük. Orális adagolás céljára a hatóanyagokat segédanyagokkal összekeverhetjük, és tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya vagy egyéb hasonló formában használhatjuk. Az ilyen készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag %-os mennyisége a készítményekben természetesen variálható, célszerűen kb. 2-60 tömeg%-át teszi ki az egységnek. A hatóanyag mennyiségét a gyógyászati készítményekben úgy választjuk meg, 17 hogy megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények orális dózisegység formája előnyösen kb. 50-500 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, pilulák, kapszulák és hasonló készítmények egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak, mégpedig: kötőanyagot, például tragantgyantát, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; hordozóanyagot, például dikalciumfoszfátot; dezintegrálószert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat vagy hasonló anyagot; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot; és édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint; vagy ízesítőszert például mentát, gaulteria-olajat vagy cseresznyearomát. A kapszula formájú dózisegység készítmények a fenti típusú anyagokon kívül cseppfolyós hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhatnak. Bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának egyéb módosítására különféle más anyagokat is használhatunk. A tabletták, pirulák és kapszulák például sellakkal, cukorral, vagy mindkettővel bevonhatók. A szirupok és elixírek hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- vagy propil-parabeneket, színező- és ízesítőanyagként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak. Természetesen a gyógyászati dózisegység készítmények előállítására használt valamennyi anyagnak gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusnak kell lennie. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal ismertetjük. 7. példa N’,N”’-[szulfonil-bisz(p-fenilén)]-bisz-[N,N-di etil-butiramidin] előállítása 21,4 g N,N-dietil-butiramid 101 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 5-10 °C-on 18,4 g foszfor-oxi-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 12,4 g 4,4’-diamino-difenil-szulfont. Akeverést szobahőmérsékleten 4 órán keresztül folytatjuk, majd 60 °C-on, 2 órán keresztül továbbkeverjük, 1 liter jeges vízbe öntjük, és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szilárd csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 24.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályos anyag formájában, olvadáspontja 136— 138’C. 2. példa N’,N”’-[szulfonil-bisz(p-fenilén)]-bisz-[N,N-di etil-propionamidin] előállítása 15.2 g N,N-dimetil-propionamid 100 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 18,4 g foszforoxi-kloridot adunk 5-10 “C-on. az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 12,4 g 4,4’-diamino-difenü-szulfont, és a reakciót az 1. példában leírtak szerint lejátszatjuk. 16,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 227-229 ‘C. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
