203318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a levodopa gyógyszer hatóanyag előállítására
HU 203318B metoxi-fenil)-propionitrillel képezett, (Dl) képletű kristályos diasztereoizomersóját kapjuk. Ezt a (Hí) képletű sót valamilyen szerves oldószerben, valamilyen lúgos anyaggal kezeljük, és így a (IV) képlet, D- 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü-propionitrüt kapjuk, amelyet vizes sósav oldattal és az ezt követő sósavgáz bevezetésével vagy koncentrált, vizes sósav oldattal vagy valamilyen alkálifém-kloriddal vagy ammónium-kloriddal kezelünk, és így (V) képletű jD-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)- propionitrilhidrokloridot kapunk. A (ül), (IV) és (V) képletű vegyületek újak. A (ID), (IV) és (V) képletű vegyületek savas közegben megvalósított hidrolízisével és demetüezésével a levodopa néven ismert L-(-)-2-amino-3- (3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav vagy más néven 3- hidroxi-L-tirozint kapjuk. A £>-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü vagy megfelelő sójának enyhe körülmények között (hőmérséklet és idő) megvalósított savas hidrolízisével (VII) képletű, új amidvegyület áUítható elő. A (VII) képletű amidvegyület savas, előnyösen vizes halogén-savas közegben megvalósított forralásával is a kívánt levopoda hatóanyagot állíthatjuk elő. A találmány szerinti, előnyös eljárásban 1 mólekvivalens, (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenü-acetaldehidet 1-3 mólekvivalens alkálifém-, előnyösen nátrium-cianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk 3-10 mólekvivalens vizes ammónium-hidroxid-oldat és valamüyen, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például 1-4 szénatomos alkü-halogenid vagy aromás szénhidrogén előnyösen metüén-klorid oldószer jelenlétében. A reakció kivitelezése 30-70 °C hőmérsékleten és 1-8 óra idő alatt történik. A racém aminonitril reakcióelegyből való elválasztása bázis- vagy sóformában történhet. A (II) képletű racém aminonitrü vagy valamüyen sójának rezolválását vízben vagy valamilyen poláris, szerves oldószerben vagy több üyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens D-kámforszulfonsawal vagy valamüyen ammonium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel végezzük. Az előnyös rezolváló szer a .D-kámforszulfonsav és ammóniumsója. Poláris, szerves oldószerként alkalmazhatunk 1-4 szénatomos alkoholokat, alkü-amidokat, acetonitrilt és dimetil-szulfoxidot, előnyösen metü-alkoholt. Ha a sóképzést vízben végezzük, a hőmérsékletet 35-90 °C-on tartjuk, és adott esetben a vizes oldatot 35 'C-on beoltjuk I>-2-amino-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü-£>-kámforszulfonáttal. A (ül) képletű .D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenU)-propionitril-ű-kámforszulfonát kristályosítását 15-25 °C hőmérsékleten, 2-14 óra alatt megvalósított hűtéssel végezzük. A (III) képletű sóból úgy áüítjuk elő a (TV) képletű D -2-amino-3 -(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrüt, hogy a sót víz és valamilyen, vízzel nem elegyedő, szerves oldószer, például valamüyen aromás szénhidrogén vagy 1-4 szénatomos alifás halogenidvegyület, előnyösen metüén-klorid elegyben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal addig kezeljük, hogy pH-ja 5-7, előnyösen 6,5 érték legyen. Az így kapott vegyület a szerves oldószerben extra-3 hálódik, amelyből híg, vizes sósav oldattal vonjuk ki. Az (V) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)propionitrü-hidroklorid kikristályosítását gázalakú sósav vagy 32 tömeg/térfogat% vizes sósav oldat vagy valamilyen alkálifém- vagy ammónium-klorid hozzáadásával végezzük. A hidrolízis folyamat záró reakcióját és a metoxicsoport eltávolítását úgy végezzük, hogy a (IV) képletű ű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrüt vagy sóit, azaz a (Hl) képletű kámforszulfonátot és az (V) képletű hidroklorid-vegyületet valamilyen halogén-sav, például hidrogén-bromid, sósav vagy ezek elegye koncentrált, vizes oldatával kezeljük. A kezelés hőmérséklete 40 °C-től a reakcióelegy forráspontjáig terjed, és a kezelési idő 2-12 óra. A reakcióelegyet adott esetben valamilyen iner tgáz atmoszférában vízzel hígítjuk, majd pH-ját vizes ammónium-hidroxid vagy valamüyen alkálifém-hidroxid oldattal 4,5-re állítjuk be. Ezt követően a reakcióelegyet 0-10 "C hőmérsékletre hűtjük, és a nemzetközüeg levodopa néven ismert (VI) képletű L-(-)-2-amino-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat leszűrjük. Az így kapott terméket további, savas és bázisos kezeléssel, aktívszenes derítéssel éás dccaliton végzett szűréssel megvalósított tisztításnak vethetjük alá. AZ)-aminonitril-D-kámforszulfonátból előnyösen úgy szabadítjuk fel a (TV) képletű vegyületet, hogy az elegy pH-ját a savas hidrolízis előtt koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal 6,5 értékre állítjuk be, a ű-kámforszulfonsav rezolváló szer visszanyerésére. A (VI) képletű levodopát a (VH) képletű amidvegyület hidrolizálásával és demetüezésével is előállíthatjuk. A (VŐ) képletű vegyületet úgy állítjuk elő a (VI) képletű nitrilvegyületet vagy sóit valamilyen halogénsav, előnyösen sósav koncentrált, vizes oldatával melegítjük. A melegítést 40-50 °C hőmérsékleten, 30 perctől 2 óráig terjedő ideig végezzük. Az így kapott, (VII) képletű amidvegyületet ezután hidrolizáljuk és demetilezzük. Ezt a folyamatot valamüyen halogénsav, előnyösen hidrogén-bromid koncentrált, vizes oldatával való kezeléssel végezzük. A kezelés hőmérséklete a reakcióelegy forráspontja, és a kezelési idő 4-8 óra. Ha a reakcióelegyet a (TV) képletű aminonitril hidrolízisénél ismertetett eljárással kezeljük nagyon magas kitermelésű levodopát nyerünk. Akitermelés a hivatalos farmakológiai előírások szerinti nagy tisztaságú levodopa előáüításához szükséges savas és bázisos tisztítás után is nagyon magas marad. A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatjuk be. 1. példa D,L -2- Amino-3 -(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-hidroklorid előáüítás 110 ml vizet, 220 ml, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot, 20,9 g nátrium-cianidot és 35,5 g ammónium-kloridot tartalmazó elegyhez 30 perc alatt hozzáadtunk 63,24 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet 50 ml metilén-kloridban oldva, mialatt az elegy hőmérsékletét 40 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át 45-50 °C-on tartottuk, majd lehütöttük 25 "C-ra, és a két fázist 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
