203318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a levodopa gyógyszer hatóanyag előállítására
HU 203318B szétválasztottuk. A vizes fázist 2x100 ml metüénkloriddal extraháltuk, majd eldobtuk. A nitrilt tartalmazó szerves fázist 270 ml vizet és 37 ml, 37 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó eleggyel extraháltuk. Az aminonitrü-hidrokloridot tartalmazó vizes oldatot 12 órán át kevertük, és így a termék kikristályosodott. Ezt a szuszpenziót sósavgázzal telítettük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten és ezt követően 10 °C-on kevertük, majd leszűrtük. Az így kapott nitrü-hidrokloridot vákuumban megszárítottuk, és így 67 g, 191 °C olvadásponté (bomlik) terméket kaptunk. Hozam: 78,6%. 2. példa D,L- 2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü előállítás 24,3gA-£'-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)~propionitril-hidokloridot, 100 ml vizet és 10 ml toluolt tartalmazó elegy pH-ját keverés és 0 °C-ra való hűtés mellett, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5 értékre állítottuk be. A kapott csapadékot leszűrtük, a szűrőn hideg vízzel, majd petroléterrel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 18,1 g 65-66 °C olvadásponté terméketkaptunk. Hozam: 88%. 3. példa Z>-2-Amino-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü- D-kámforszulfonát előállítás 1 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó, 120 ml vízben feloldottunk 24,93 g D- kámforszulfonsav-ammóniumsót és 24,28 %D,L-2- amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-hidrok loridot. Az elegyet 35 °C-ra melegítettük, majd beoltottuk D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 1 éjszakán át kevertük 25 ”C-on, majd leszűrtük. A kapott, szüárd anyagot 15 ml etü-alkohollal mostuk, majd vákuumban 40 °C-on megszárítottuk. így 15,7 g, 178 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk, amelynek [a]2 d értéke: +29,7° (c= 1%, inetilalkoholban). A racém elegy D,L-nitril-mennyiségére számított!)-izomer Hozam: 76%. 4. példa D- 2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-ű-kámforszulfonát előállítás 20,62 g Ai-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionitrüt, 37,5 g Z)-kámforszulfonsav-monohidrátot és 150 ml vizet tartalmazó elegyet 70 °C-on melegítettünk a teljes feloldódásig. Az oldatot ezután 35 °C-ra hűtöttük, majd beoltottuk ű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril- £)-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 3 órán át 25 °C-on tartottuk, majd leszűrtük. Az így kapott, szilárd anyagot 20 ml etü-alkohollal mostuk, és vákuumkemencében 40 °C-on megszárítottuk. így 26,1 g terméket kaptunk, amelynek [a]20D értéke +29,5° (c= 1%, metil-alkoholban). A hozam a 3. példa szerinti bázison számolva: 78%. 5 * * * 5. példa £)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrU-d-kámforszulfonát előállítás 60 ml metü-alkoholban oldott 13,75 g</-kámfor-5 szulfonsav-monohidrátban feloldottunk 10,3 g D,L-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt, és az elegyet a kristályosítás megindítására beoltottuk ű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-propionitril-D-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 20 órán át hagytuk állni 20 °C-on. A kristályos anyagot leszűrtük, kevés etü-alkohollal mostuk, és megszárítottuk, így 8,5 g terméket kaptunk, amelynek [a]2 d értéke + 26,5“. A hozam a 3. példa szerinti bázison számolva 77%. Az így kapott terméket metü-alkoholbói átkristályosítva tovább tisztítottuk és így [a] u +29,5° értékű tiszta terméket kaptunk. 6. példa D-2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü előállítás 100 ml vizet 100 ml metilén-kloridot tartalmazó elegyben 43,85 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt szuszpendáltunk, és az elegy pH- ját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítottuk be. A fázisokat szétválasztottuk, a vizes fázist eldobtuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítettük, aktív szénen derítettük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot toluollal kezeltük, vákuumban részlegesen bepároltuk, majd hűtés után a szilárd anyagot leszűrtük, a szüredéket kevés toluollal és petroléterrel mostuk, majd vákuumban szárítottuk. így 18,3 g 83-84 °C olvadásponté terméket kaptunk. A hozam: 88%, [a]"°D +17° (c- 1% metil-alkoholban). 7. példa L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítás 250 ml vizet és 100 ml metüén-kloridot tartalmazó elegyben 100 g ű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propioni trü -D -kámf orszulf onátot szuszpendáltunk, majd az elegy pH-ját 27 tömeg/térfogat %os ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítottuk be. A fázisokat szétválasztottuk, majd eldobtuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és lassan 200 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromid oldathoz adagoltuk, miközben az elegy hőmérsékletét 50 °C-on tartottuk, és a metilén-kloridot ledesztilláltuk. Az adagolás végén a hőmérsékletet 3 órán át, 90 °C-on tartottuk a maradék metüén-klorid ledesztillálására, majd az elegyet addig melegítettük, míg forráspontja elérte a 118 °C-t, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 6 órán át. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 20 °C-ra hűtöttük, 150 ml vizet és 1,5 g derítő aktív szenet adtunk hozzá, és dicaliton leszűrtük. Az oldat pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,5-re állítottuk be, miközben a hőmérsékletet 1,5 órán át 35 °C- on, majd 1 órán át 10 °C-on tartottuk. A kapott szuszpenziót leszűrtük, a szilárd anyagot először vízzel, ma jd acetonnal mostuk, és vákuumban megszárítottulc így 38,8 g olyan terméket kaptunk, amelynek [a]20D értéke -11,1° (c-1%, 1 n vizes sósav oldatban), és kitermelése 86%. A termék tisztítására 30 g, fentiek szerint kapott terméket feloldottunk 150 ml víz és 16,8 ml 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatban. Az oldatot 1 g, derítő aktív szénnel kezeltük, és dicaliton leszűrtük. Az ol-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
