203318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a levodopa gyógyszer hatóanyag előállítására

HU 203318B

A találmány tárgya új eljárás, amelynek segítségével a Parkinson-kór kezelésére használatos (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionsavat, a levodopa gyógyszer-hatóanyagot állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy (I) általános képletű 3,4-dimetoxi-fenü-acetaldehidet az (I) képletű vegyület 1 móljára számított 1-3 mólekvivalens alkálifém-cianiddal és ammóniumkloriddal, 3-10 mólekvivalens, vizes ammóniumhidroxid-oldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő,

1- 4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében 30-70 ”C-on, 1 -8 órán át reagáltatunk, és így (II) képletű D.l ,-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt kapunk;

a fenti, (II) képletű D.L-aminonitrü-vegyületet vagy valamüyen sóját vízben vagy valamüyen poláris, szerves oldószerben vagy több üyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens E>-kámforszulfonsawal vagy valamilyen ammonium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel, adott esetben 12-2- amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-D kámforszulfonáttal való beoltással, rezolvájuk;

az így kapott (ül) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-propionitrü-Q-kámforszulfonátból kívánt esetben a pH koncentrált, vizes ammóniumhidroxid-oldattal megvalósított 6,5 értékre való beállításával, (TV) képletű E2-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt állítunk elő, amelyből kívánt esetben vizes sósav oldatos kezeléssel (V) képletű D-2- amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidr okloridot nyernek; majd

a (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy (IE) vagy (V) képletű sójának hidrolizálásával és demetilezésével a kívánt, (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionsavat állítjuk elő úgy, hogy az említett vegyületeket valamilyen, koncentrált, vizes halogénsav oldattal vagy ezek elegyével 40 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 2-12 órán át kezelik, majd vizes hígítás után az oldat pH- ját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal

4,5 értékre állítjuk be, és ezt követően 0-10 °C-ra hűtjük.

Az L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav vagy 3,4-dihidroxi-fenü-L-alanin vagy 3- hidroxi-L-tirozin kémiai nevű, levodopa gyógyszerhatóanyag olyan természetes eredetű aminosav, amelynek Parkinson-kór elleni gyógyhatása régóta ismert. A hatóanyag előállítási eljárását számos szakirodalmi kiadványban ismertetik. Ilyen például a Helv. Chem. Acta, 4,657 (1921) cikkben ismertetett, 3-nitro-L-tirozinból kiinduló eljárás, a Chem. Pharm. Bull., 10,693 (1962) cikkben ismertetett, 3- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-L-alaninból kiinduló eljárás vagy aBer. 105,1168, (1972) cikkben ismertetett, L-tirozinból kiinduló eljárás.

A különböző levodopa előállítási eljárások ismertetését számos szabadalmi leírásban is megtaláljuk. Ezekben a levodopa aszimmetrikus kémiai szintézisét, enzimes és fermentációs szintézisét és a levodopa prekurzorokból optikai rezolválással megvalósított előállítási eljárásait ismertetik.

A 4 005 127. számú, amerikai egyesült államok1

beli szabadalmi leírásban olyan aszimmetrikus kémiai szintézist ismertetnek, amelyben alfa-acetamido-4-hidroxi-3-alkoxi-cinnaminsav racém elegyet egy nemesfém és egy optikaüag aktív foszfinvagy arzinvegyület koordinációs komplexét tartalmazó, sztereospecifikus katalizátor jelenlétében aszimmetrikus hidrogénezésnek vetnek alá.

Levodopa olyan enzimes és fermentációs előállítási eljárását ismertetik például a DE-OS 2102 793. számú, NSZK-beli szabadalmi leírásban, amelyben L-tirozint fermentálnak; a 3 838 008. számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyben N-acil-származékokat Escherichia coli acilázzal megvalósított, sztereoszelektív hidrolízisnek vetnek alá; és az EP 0 189 938. számú, európai szabadalmi leírásban, amelyben védett 3,4-dihidroxi-fenil-piruvinsavakat és glutamin- vagy aszpartinsavat genetikailag módosított Escherichia colival előállított aminotranszferáz jelenlétében reagáltatnak.

Levodopa prekurzorok olyan optikai rezolválását és ezt követő hidrolízisét ismertetik például a BE 743 496. számú, belga szabadalmi leírásban, amelyben a D.L-acetil-3-(3.4-dimetoxi-fenilí-alanint D- a-metil-benzil-aminnalrezolválják;aDE-OS 1963 991. számú NSZK-beii közzétételi iratban, amelyben a Z),L-N-benzoil-3,4-dihidroxi-fenü-alanint kinkonidinnal rezolválják; a DE-OS 2 039 253. számú NSZK-beli közzétételi iratban, amelyben a D,L - -benzoü-3,4-dimetoxi-fenil-alanint D-(-)-treo-lm-nitro-fenil-2-amino-l,3-propán-diollal rezolválják; és a 4 716 246. számú amerikai egyesült álla - mokbeli szabadalmi leírásban, amelyben a D,L-N- acetü-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-alanint szelektíven kristályosítják.

Találmányunk a levodopa új előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárás során a D,L-2-amino-3- (3,4-di metoxi -fen il)-propionitrilt D -kámforszulfonsawal optikailag rezolváljuk, majd az így kapott Z)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt hidrolizáljuk és demetilezzük.

A Z),L-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril az IL 59 048. számú, izraeli szabadalmi leírásból ismert vegyület, de a jelen szabadalmi leírásunkban ismertetett előállítási eljárása teljesen új. Az eddig ismert eljárásokban nem alkalmazták sem a megfelelő enantiomerekké való szétválasztást sem a D-enantiomer ezt követő hidrolízisét és demetilezését a kívánt vegyület előállítására.

Találmányunk a Parkinson-kór ellen hatásos, természetben is előforduló, L-(-)-2-amino-3-(3,4- dihidroxi-fenil)-propionsav vagy 3-hidroxi-L-tirozin kémiai nevű, aminosav típusú levodopa (INN) gyógyszer hatóanyag új, kémiai előállítási eljárására vonatkozik.

Az eljárás során az (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehid kiindulási vegyületet ammóniumklorid és ammónium-hidroxid jelenlétében valamilyen alkálifém-cianiddal kezelünk, és így (II) képletű racém aminonitril-vegyületet kapunk. A racém aminonitril-vegyületet vág)' valamilyen sóját, például a hidroklorid-sóját D-kámforszulfonsawa! vagy valamilyen alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsójával optikai rezolválásnak vetjük alá, és így a D-kámforszulfonsavD-2-amino-3-(3,4-di-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2