203315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbaciklin és a prosztaciklin új észtereinek előállítására
1 HU 203 315 B 2 származékkal reagáltatunk (mely képletben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom; vagy aciloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport, előnyösen metilszulfonil-oxivagy p-tolil-szulfoniloxi-csoport). A reakciót adott esetben savmegkötőszer (pl. nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) és/vagy alkálifém-jodid jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetü-formamidban vagy diklór-metánban) szobahőmérsékleten vagy melegítés közben (kb. 75°C-ig) terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban levő hidroxilcsoportokat az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületekben levő észtercsoportok megbontása nélkül könnyen lehasítható csoportok segítségével átmenetüeg megvédhetjük. A hidroxilcsoportok megvédésére pl. trimetü-szilü-, dimetü-tercier butü-szilü- vagy difenü-tercier butüszüü-csoportot alkalmazhatunk, amely csoportok az észterezési reakció után semleges vagy enyhén savas körülmények között szelektíven eltávolíthatók. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a 45 842 illetve 80 061 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal is előállíthatjuk. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a 3-metü-benzoesavat pivaloü-oxi-metü-észterévé alakítjuk, a 3-metü-csoportot halogénezzük és trifenü-foszfinos kezeléssel a megfelelő foszfóniumsót készítjük el. A foszfóniumsót erős bázissal [előnyösen nátrium-bisz(trimetil-szilü)amiddalj kezeljük, a kapott foszfin-alldl-származékot 6-ß-(3’S-hid^oxi-3,- cildohexil-1 ’E-propenü)-7 a-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktln-3-onnal reagáltatjuk és üy módon a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérséklet-értékek korrigálatlanok. A kísérletek elvégzése során maximális kitermelés elérésére nem törekedtünk. Az ^-NMR spektrumokat 300,13 MHz-nél kereskedelmi forgalomban levő készüléken vettük fel. A kémiai eltolódásokat ppm-ben adtuk meg. Az idézőjelbe tett multiplicitások nagyobb feloldás mellett további felhasadásokat mutattak. 1. példa 2-oxa-3Z-(m-pivaloüoximetüoxikarbonü-benzilid0n)-6ß-(3’S-hidroxi-3’-ciklohexil-rE-propenil)-7ahidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán előállítása [X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület] 500 mg 2-oxa-3Z-(m-karboxi-benzilidén)-6 ß-(3 ’S- hidroxi-3’-ciklohexil-l’E-propenü)-7a -hidroxi-ciszbiciklo[3.3.0]oktán-nátriumsó és 10 ml vízmentes N^N-dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett 0,5 ml pivalinsavklór-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 30 ml vízhez adjuk és háromszor 30 ml etü-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etü-acetátos extraktumokat 10 ml telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón 40 °C-on/10 mbar bepároljuk. A nyersterméket (900 mg) kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással és 1:4 arányú hexán/etü-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket további tisztítás céljából etü-acetátban felvesszük és hexán hozzáadásával kicsapjuk. Kitermelés 330 mg (az elméleti érték 53%-a). Op.: 68- 70 ’C. ^-NMR (0X33): 8,15 (t, 1H), 5,28 (s, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 7,82- 7,84 (d, 1H), 4,87-4,91 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 7,76-7,78 (d, 1H), 3,90-3,99 (q, 1H), 1,26-2,02 (m, 10H), 7,32-7,37 (t, 1H), 3,82-3,86 (t, 1H), 1,23 (s, 9H), 5,99 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 0,88-1,18 (m, 4H), 5,46-5,67 (m, 2H), 2,55-2,69 (m, 2H). 2. példa 3E-(m-pivaloiloximetiloxikarbonil-benzüid6n)-6ß(3 ’S-hidroxi-3’-ciklohexil-1 ’E-propenü)-7a -hidroxicisz-biciklo[3.3.0]oktán [X helyén metücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület] előállítása 1,98 g 3E-(m-karboxi-benzilid6n)-6ß-(3’S-hidroxi- 3 ’-ciklohexil-1 ’E-propenü)-7 a- hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán 50 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 1,04 g szárított kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 0,8 ml pivalinsav-klór-metü-észter 10 ml vízmentes acetonnal képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá és az elegyet a nedvesség kizárása mellett keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 napon át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, a csapadékot acetonnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással és etü-acetátos eluálással tisztítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés kb. 54,8%. A szobahőmérsékleten lassan kristályosodó terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 102- 105,5 ‘C. ^-NMR (CDC13): 7,95 (s, 1H), 7,89-7,96 (d, 1H), 7,48-7,39 (d +1,2H), 6,43 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,62- 5,46 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 2H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,41-2,13 (m, 5H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 5H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,30-1,12 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,03-0,91 (m, 3H). 3. példa a) 3-metil-benzoesav-pivaloiloximetil-észter előállítása 6,81 g 3-metü-benzoesav és 500 ml vízmentes aceton oldatához 10,37 g porított kálium-karbonátot adunk és az elegyet a nedvesség kizárása mellett egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,93 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
