203315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbaciklin és a prosztaciklin új észtereinek előállítására
1 HU 203 315 B 2 pivalinsav-klór-metü-észter 10 ml vízmentes acetonnal képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá és a reakcióelegyet további keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szüárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással és diizopropü-éteres eluálással tisztítjuk. Ki teremlés 10,15 g, az elméleti érték 81%-a. ‘H-NMR (CDCb): 7,88-7,86 (s+d, 2H), 7,42-7,32 (d+t, 2H), 5,99 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,23 (s, 9H). b) 3-(bróm-metü)-benzoesav-pivaloüoximetü-észter előállítása 6,41 g 3-metü-benzoesav-pivaloüoximetü-észter (a 3a. példa szerint előállított vegyület) 50 ml széntetrakloriddal képezett oldatához 5,07 g N-bróm-szukcinimidet és 0,3 g dibenzoü-peroxidot adunk és a reakcióelegyet erőteljes keverés közben felmelegítjük. A reakció 90 'C körüli fürdőhőmérsékleten habzás és gázfejlődés közben beindul. A fűtőfürdő hőmérsékletét 100 "C-ra emeljük és a reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződő szukcinimidet kiszűrjük, széntetrakloriddal utánmossuk és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 1:20 arányú diizopropü-éter/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk 6,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 76%. ‘H-NMR (CDCI3): 8,09-8,08 (s+d, 1H), 8,02-7,99 (d, 1H), 7,65-7,62 (d, 1H), 7,48-7,43 (t, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,52 (s,2H), 1,23 (s,9H). c) 3-trifenü-foszfónium-metil-benzoesav-pivaloiloxi-metü-észter-bromid előállítása 10,71 g 3-(bróm-metü)-benzoesav-pivaloüoximetil-észter (a 3b. példa szerint előállított vegyület) és 8,53 g trifenü-foszfin 200 ml vízmentes acetonnal képezett oldatát keverés és a nedvesség kizárása mellett 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; a képződő foszfóniumsó kiválása megkezdődik A reakcióelegyet lehtűtjük, 101 ml éterrel hígítjuk, a reakcióterméket vákuumban leszűrjük és éterrel utánmossuk. A foszfóniumsót 60 °C-on vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk A termék 219-220 'C-on bomlás közben olvad. 17,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%. ^-NMR (CDCI3): 7,91-7,62 (m, 17H), 7,37-7,30 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 5,62,5,57 (d, 2H), 1,22 (s, 9H). d) 3E-(m-pivaloiloximetiloxikarbonü-benziIidén)- 6ß-(3’S-hidroxi-3’-ciklohexü-PE-propenü)-7a -hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán előállítása 9,17 g nátrium-bisz(trimetilszilil)-amid és 300 ml toluol szuszpenziójához 500 ml-es egynyakú lombikban szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverés közben 29,58 g 3-trifenilfoszfóniummetü-benzoesav-pivaloiloximetü-észter-bromidot (a 3c. példa szerint előállított vegyület) adunk gyorsan. A reakcióelegy azonnal narancsvörös színt vesz fel. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd a fürdőt 80-90 °C-ra melegítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk Az elegyet kb. 40 *C-ra hűtjük, majd 6,96 g 6ß-(3’S-hidroxi-3’-ciklohexil-l’E-propenü)- 7a-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-ont és utána annyi toluolt adunk hozzá, hogy a folyadék szintje a lombik nyakát elérje. Az elegyet 1 napon át szobahőmérsékleten, majd további 6 napon keresztül 60 *C körüli fürdőhőmérsékleten keverjük Az elegyet lehűtés után kb. 200 ml vízbe öntjük, alaposan felrázzuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 100 ml dietü-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk A maradékhoz 40 ml acetont adunk, a képződő trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük és a szűrletet ismét bepároljuk A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etil-acetát/dietüéter eleggyel eluáljuk. A kapott EZ-izomer-keverékből fordított fázisú preparatív HPLC útján, futtatószerként 9:1 arányú metanol-víz elegyet alkalmazva izoláljuk a cím szerinti vegyületet. A kapott termék a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos, kitermelés 2,99 g (47%). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Ejárás (I) általános képletű új észterek előállítására (mely képletben X jelentése oxigénatom vagy metüéncsoport (-CH2-), azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Kát jelentése hidrogénion vagy valamely kation és X jelentése a fent megadott), adott esetben a hidroxilcsoportok könnyen lehasítható csoporttal történő átmeneti megvédése után, inert szerves oldószerben, adott esetben savmegkötőszer étvágy alkálifém-jodid hozzáadása mellett valamely (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy acüoxi-, alldlszulfonüoxi- vagy arilszulfonUoxi-csoport) és adott esetben a hidroxücsoporton levő védőcsoportokat lehasítjuk; vagy b) 3E-(m-pivaloiloximetiloxikarbonü-benzilidén)- 6ß-(3 ’S-hidroxi-3 ’-ciklohexil)-1 ’E-propenü)-7 a hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán előállítása esetén, 3- trifenilfoszfoniummetü-benzoesav-pivaloüoximetüészter-bromidot erős bázissal kezelünk, a kapott foszfin-alküén-származékot 6ß -(3 ’-hidroxi-3 ’-ciklohexü- 1 ’E-propenü)-7a- hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3- onnal reagál tatjuk és adott esetben a kapott EZ-keverékből az E-izomert önmagában ismert módon izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (Ül) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén metilszulfonüoxi- vagy p-toluolszulfonüoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
