203315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbaciklin és a prosztaciklin új észtereinek előállítására
1 HU 203 315 B 2 Találmányunk tárgya eljárás új észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 45 842 sz. európai szabadalmi leírásban és más országokban bejelentett megfelelő szabadalmi leírásokban többek között (A) általános képletű vegyületek és a 80 061 sz. európai szabadalmi leírásban és megfelelő más szabadalmakban (B) általános képletű vegyületek kerültek ismertetésre. A fenti (A) és (B) általános képletekben Rí jelentése hidrogénatom, gyógyászatiig alkalmas kation vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 illetve 1-4 szénatomos alkücsoport. Az (A) általános képletű vegyület (műit nátriumsó) és (B) általános képletű vegyület (mint szabad sav) farmakológiái hatásairól pl. az Arzneimittclforschung/Drug Rés. 33 (H) 1240-1248 (1983) közleményben számoltak be. A fenti vegyületek észtereinek biológiai hatásáról azonban említés sem történt. A prosztaciklin- vagy karbaciklin-származékok farmakológiai hatásaira vonatkozó legtöbb irodalmi helyen a vegyöleteket szabad sav illetve sóik alakjában alkalmazták. Az észterek biológiai aktivitásáról az irodalomban viszonlag kevés adat található. Míg bizonyos prosztaglandinok esetében a sejtmembránokon történő jobb áthatolás biztosítása céljából az acetoxi-metil- ületve acetoxi-etil-észtereket leírták (lásd 310 409 A2 sz. európai szabadalmi leírás), prosztaciklinek vagy karbaciklinek fenti vagy hasonló észtereit az irodalomban nem ismertették. Az utóbbi vegyületek észtereire vonatkozó közleményekből kitűnik, hogy pl. a prosztaciklin- illetve karbaciklin-származékok metilészterei a megfelelő savakhoz viszonyítva hasonló vagy csupán kis mértékben gyengébb hatást mutatnak. így pl. Fried és Barton [Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74, 2199-2203 (1977)] 13,14-dehidro-prosztaciklinmetü-észter szintézisét írták le és rámutattak arra, hogy ez az észter az emberi vérlemezkék különböző szerek által előidézett aggregációját a természetes prosztaciklinhez hasonlóan gátolja. A 2 017 699 A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben számos karbaciklin-származékot írtak le, amelyek néhány képviselője észterének többek között kutyák vérnyomására kifejtett hatását meghatározták. A közlemény szerint a (5EZ,13E)-(1, 11, 15)-6,9-metano-11,15- dihidroxi-proszta-5,13-diénsav metil-észterének hatása a szabad sav aktivitásának csupán kb. 50-60%ának felel meg, míg az ADP által patkányplazmán előidézett vérlemezkeaggregáció gátlása a szabad sav hatásának kb. 80%-a. A technika állását figyelembevéve előre nem látható módon pl. az (A) képletű vegyület metü-észtere patkányon intravénás adagolás esetén a szabad sav hatásos dózisánál csupán több mint százszor nagyobb dózisban fejt ki vérnyomáscsökkentő hatást és az ADP vagy arachjdonsav által előidézett vérlemezkeaggregációt a metilészter a szabad savnál csak több mint százszor nagyobb koncentrációban gátolja 50%-kal. A fenti felismerések bizonyítják, hogy az Rí helyén hidrogénatomtól vagy kationtól eltérő jelentésű (A) vagy (B) általános képletű vegyületek farmakológiailag gyakorlatilag hatástalanok, azaz hatásuk a szabad sav aktivitásának 1%-át sem éri el. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új észterek (mely képletben X jelentése oxigénatom vagy inetiléncsoport) in vitro és in vivo vizsgálatok szerint a szabad savhoz hasonló farmakológiai hatással rendelkeznek, ugyanakkor orálisan a szabad savnál jobban szívódnak fel és különösen lipidoldható komponensként liposzómákba vagy injiciálható lipid-emulziókba történő bedolgozásra alkalmasak. A testben levő enzimek hatására az (I) általános képletű észterek könnyen (A) illetve (B) általános képletű vegyületekké hidrolizálnak. Ez a hidrolízis a találmányunk szerinti eljárással előállítható észterek lényeges sajátossága. Fentieken túlmenőleg a nem-specifikus észterázok a fenti észtereket az első lépésben csak a megfelelő hidroxi-metil-észterré hidrolizálják, amely azután közvetlenül a megfelelő (A) illetve (B) általános képletű szabad savvá bomlik. Az (I) általános képletű észterek orális adagolása esetén továbbá a gyomor-bél-rendszerben való lokális elviselhetetlenség csökken, míg lipidformában történő beadáskor kevesebb szisztémás mellékhatás lép fel, mint a szabad savak illetve sóik — legtöbb esetben több órán át történő — intravénás infúziója esetében. Ezenkívül az (I) általános képletű észterek parenterális és orális beadásakor hatásukat kifejezetten hoszszabb időn át fejtik ki, mint a megfelelő szabad savak hasonló adagolási mód mellett. így pl. 60 mg/kg nátrium-pentobarbitál intraperitoneális befecskendezésével narkotizált patkányokon Carotis-katéteren át nyomásközvetítő segítségével mérjük a vérnyomást. Az állatokba (csoportonként 4 patkány) ezután 10-10 percig a jobb véna femorálisba beülesztett katéteren keresztül 1. 10,0 (xg/kg/perc (A) általános képletű vegyületet (Rl jelentése hidrogénatom); 2. 9,6 |xg/kg/perc (B) általános képletű vegyületet (Rí jelentése hidrogénatom); 3. 6,2 (xg/kg/perc (I) általános képletű észtert (X jelentése oxigénatom); illetve 4. 10,5 (xg/kg/perc (I) általános képletű észtert (X jelentése metüéncsoport) fecskendezünk; ezeket a vegyületeket lipid-emulzió formájában alkalmazzuk [J. Pharm. Pharmacol 34, 49-50 (1982) és Ann. Rheum. Dis. 41 263-267 (1982)]. A meghatározás során az alábbi átlagos artériás vérnyomás-értékeket kaptuk (a kiindulási érték %-ában; mindenkor a csoportban levő állatok átlagértékeként). Relatív vérnyomás % A befecskendezés után eltelt percek száma Állatcsoport 5 10 20 1. 64 65 94 2. 80 84 105 3. 58 62 81 4. 62 51 69 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
