203315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbaciklin és a prosztaciklin új észtereinek előállítására
1 HU 203 315 B 2 Fentiekből kitűnik, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható észterek a 3. és 4. állatcsoporton erősebben és tartósabban csökkentik a vérnyomást, mint a megfelelő szabad savak. Az ADP általá előidézett trombocitaaggregáció gátlását metánnal narkotizált patkányon mérjük. Az összehasonlító anyag orális beadása után az állatokba carotis-katétert helyezünk és ezen keresztül folyamatosan vért veszünk. A trombocitaszámot nátrium-citrát hozzáadásával Technicon trombocitaszámlálóban 10 határozzuk meg. A teszt-vegyület beadása előtt 15 perccel és a beadagolás után közvetlenül, valamint 15, 30,45 és 60 perccel a vena-jugulárison keresztül bólusz formájában 100 pg/kg ADP-t fecskendezünk be 5 és a trombocitaszámcsökkenést az ADP befecskendezése alatt meghatározzuk. Kiindulási kontrollértékként a fenti két érték átlagát tekintjük (a teszt-vegyület beadása előtt) és a teszt-vegyület beadása után a fenti értéktől való %-os eltérést meghatározzuk. Teszt- Dózis Kísérleti Trombocitaaggregáció gátlása a kiindulási vegyület mg/kg csoport kontroli-érték %-ában, állata meghatározásig eltelt idő percben száma 15 30 45 60 B(Ri=H) 10 8 68,9 ±6,8 55,1 ±6,7 51,8 ±6,4 38,1 ±6,3 I(X-CH2) 10 9 24,0 ±3,0 28,1 ±3,8 29,1 ±3,9 30,3 ±4,6 I(C- CH2) 100 3 59,4 ±3,0 63,3 ±6,8 68,1 ±2,0 71,0 ±4,4 A táblázatból kitűnik, hogy az (I) általános képletű észter (X jelentése metiléncsoport) hatását mindkét dózisban a kísérleti idő folyamán kifejti illetve a hatás enyhén erősödik, míg a (B) általános képletű vegyület (Rl jelentése hidrogénatom) hatása a kísérlet során - 25 - különösen 45 perc után — jelentősen csökken. Az (I) általános képletű észterek — mint már említettük — emberen a szabad savaknál előnyösebb hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkal- 30 mázhatok. Az egyszeri dózis hatóanyagtartalma kb. 0,01-50 mg, éspedig parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetében kb. 0,01-10 mg és orális adagoláskor kb. 0,1-50 mg. Parenterális adagolás céljaira előnyösen mikrokapszulák illetve liposzómák alkal- 35 masak, amelyek az (I) általános képletű észtert oldott formában (pl. megfelelő olajban) vagy lipid-emulzió alakjában tartalmazzák. Az orálisan adagolható készítmények előnyösen kapszulák lehetnek. Ezek a hatóanyagot megfelelő — 40 előnyösen emészthető — olajban oldva tartalmazzák. Sok megelőző vagy kezelési felhasználás céljaira előnyösen perkutáns úton adagolható gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk. így pl. a hatóanyagot depotban oldott formában alkalmazzuk, adott esetben 45 a bőrbe történő behatolást elősegítő szert tartalmazó tapasz segítségével. Az orálisan vagy perkutáns úton alkalmazható gyógyászati készítmények a hatóanyagot előnyösen a hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosító forrná- 50 ban tartalmazzák. Ezáltal a hatóanyag a beteg szervezetében hosszabb időn át (pl. 24 óra alatt) egyenletesen szabadul fel. Az (I) általános képletű észterek indikációja megegyezik az (A) illetve (B) általános képletű vegyülete- 55 kével, így tehát az (I) általános képletű észtereket a leírás elején felsorolt szabadalmakban ismertetett betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a humán gyógyászatban trombocitaaggregá- 60 ció gátlására parenterális és orális adagolással alkalmazhatók, éspedig olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeknél a trombocitaaggregáció és/vaghy hiper-aggregabUitás patogénen jelentkezik. A fenti betegségek közül példaként az endotélium-sérülések esetében fellépő artériás trombózist, ateroszklerózist, hemösztatikus artériás és vénás trombózist, továbbá a miokardiális infarktust említjük meg. Az (I) általános képletű észterek a vérnyomásra kifejtett hatásuk következtében pulmonális és szisztémás magas ^vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható észterek előnyösen alkalmazhatók extrakorpoláris vérkeringésben fellépő aggregabilitás csökkentésére (művese, szív-tüdőkészülékck stb.); ez esetben az (I) általános képletű hatóanyagot mikromoláris koncentrációban adjuk a beteg véréhez. A találmányunk szerinti eljárással előállítható észterek továbbá a gyomorsavkiválasztást csökkentik és ezáltal fokozott gyomorsavkiválasztással összefüggő betegségek (pl. gyomor- és bélfekély) kezelésére, továbbá fekélyeredetű betegségek (pl. gyulladásgátló szerek által előidézett fekély) kezelésére alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállításakor természetesen ügyelnünk kell a sterilitásra. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű észtereket az (A) vagy (B) általános képletű vegyűletekből vagy sóikból kiindulva állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok a (II) általános képlettel jellemezhetők (mely képletben Kát jelentése hidrogénatom vagy kation, előnyösen alkálifémkation és X jelentése az (I) általános képletnél megadott). Kát szervetlen vagy szerves kation lehet, pl. trietü-ammónium-ion. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (Q) általános képletű kiindulási anyagot valamely (ül) általános képletű pivalinsav-metü-észter-3
