203307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholok előállítására és rezolválására
HU 203307B 6 5 1. táblázat Reakcióidő (óra) l-(2) vegyület Optikai tisztaság l-(3) vegyület 7 99 99 10 99 99 18 98 99 A fenti táblázat adatai gyakorlati szempontból a következő módon értelmezhetők: A szóbanforgó reakció igen könnyen ellenőrizhető, minthogy a racém vegyület optikai izomerjei egymáshoz képest igen különböző reakciósebességgel epoxidálódnak; a két reakciósebesség aránya igen nagy, csaknem végtelen. Az eddig ismert módszer esetében a reakció megállásakor az epoxidálás konverzió-foka (a racém szubsztrátumra számítva) 60%-ot ért el. Areakció előrehaladását ellenőrizni kellett, hogy a királis allil-alkohol nagy hozammal való képződésekor a reakciót megszakítsák, ami munkaigényes volt és a reakciótermék egy részének veszendőbe menésével járt. A találmány szerinti eljárás esetében a reakció igen egyszerűen ellenőrizhető, minthogy a két reakciósebesség viszonya rendkívül nagy, csaknem végtelen és így elegendő a reakcióidő megközelítőleg való beállítása. így például az alábbi 28. és 29. példa szerint kapott optikailag aktív allil-alkohol-származék esetében a reakciósebesség-arány 49% (optikai tisztaság 98% felett) illetőleg 51% (optikai tisztaság 99% felett) 14 órai illetőleg 38 órai reakció idő után. Ez arra mutat, hogy az oxidálószer szükséges mennyisége minimumra csökkenthető vagy akár igen nagy felesleg is alkalmazható. A reakcióhőmérséklet szabályozása is könnyebb a találmány szerinti eljárás esetében. így például +20 'C hőmérsékleten is dolgozhatunk, míg az ismert eljárás esetében -25 ”Cés -20 °Cközött dolgoztak (vö. 34-38. példa). Ipari szempontból igen jelentős előny az enyhe reakciókörülmények alkalmazásának lehetősége. Másik fontos előny, hogy a találmány szerinti eljárással igen nagy optikai tisztaságú epoxi-alkohol állítható elő. A (C) és (D) reakcióvázlatok szerint kapott új (I) illetőleg (II) általános képletű optikailag aktív epoxi-alkoholok optikai tisztasága meghaladja a 98%-ot, ami a szüil- vagy sztannilcsoport illetőleg halogénatom y-helyzetbeli jelenlétének tulajdonítható. Az így kapott (I) illetőleg (El) általános képletű optikailag aktív epoxi-alkoholok ebben az állapotukban közvetlenül tovább alakíthatók az optikailag aktív allil-alkohol- illetőleg 1,2- vagy 1,3-dioI- származékokká. Más szavakkal, az ismert Sharpless-eljárás esetében a racém allil-alkohol kiindulási vegyület körülbelül fele (rendszerint több mint 60%-a) epoxi-vegyületté alakul, de a kapott epoxialkohol optikai tisztasága alacsony, legfeljebb 90%. így a kapott termék nem eléggé tiszta ahhoz, hogy közvetlenül fel lehessen használni a királis szintézis céljaira. Ahhoz, hogy nagy optikai tisztaságú epoxialkoholt kapjanak, az optikailag aktív allil-alkoholt tovább kellett epoxidálni (hogy a szin-alak és antialak elegyéhez jussanak). Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban a kapott epoxi-alkohol optikai tisztasága nagyobb mint 98%, és a termék legnagyobbrészt csupán az anti-alakból áll. Emellett, amint alább ismertetni fogjuk, a kapott epoxi-alkohol könnyen átalakítható optikailag aktív allü-alkohollá. Más szóval, a kiindulási anyagként alkalmazott, 7-helyzetben szililcsoportot, sztannilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek teljes egészükben azonos felhasználásra kerülnek, vagyis egyik felük optikailag aktív allil-alkohol előállítására, fennmaradó másik felük pedig optikailag aktív epoxi-alkohol előállítására kerül felhasználásra. Ez a találmány szerinti eljárás második fontos előnye. A találmány szerinti eljárás harmadik fontos vonása, hogy az eljárás útján kapott (I), (II), (ül) és (IV) általános képletű optikailag aktív alkoholok új, a *yhelyzetben szililcsoportot, sztannilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó termék [kivéve csupán az (ül) és (TV) általános képletű, A helyén halogénatomot vagy sztannilcsoportot tartalmazó vegyületeket]. az ezekben a vegyietekben jelenlevő heteroatomok lehetővé teszik a vegyületek felhasználását különféle hasznos terméke szintézisére, így például a prosztaglandinok és a leukotrién B4 (LTB4) to-oldalláncának kialakítására. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az (V) általános képletű vegyületek epoxidálása sokkal gyorsabban megy végbe, mint a szokásos Sharpless-eljárás esetében. Ezen felül, a találmány szerinti eljárás reakcióideje még tovább csökkenthető (pl. 10-20 órára) a peroxid alkalmazott mennyiségének növelése és a rekacióhőmérséklet növelése útján. Ipari szempontból ez is lényeges előny. Az új optikailag aktív (I), (II), (ül) és (TV) általános képletű alkoholok nagy optikai tisztaságban történő előállítását a (V) általános képletű, A helyén szililcsoportot, sztannilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek (ahol R a fent megadott jelentésű) alkalmazása teszi lehetővé. Más szóval a találmány legfontosabb előnyét a -y-helyzetben szililcsoportot, sztannilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó transz-szekunder allil-alkoholok alkalmazása biztosítja. A fentiek alapján könnyen belátható, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek a (ül) vagy (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatok, amint ezt az (E) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárás értelmében tehát az (I), (II), (ül) és (TV) általános képletű új optikailag aktív alkoholokat állítjuk elő; a képletekben R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, fenoxivagy fenil-(l -2 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van szililcsoporttal védett hidroxilcsoporttal, 2-8 szénatomos, adott esetben szililcsoporttal védett hidroxilcsoporttal helyettesített alkinilcsoport, fenil-, fenoxi-vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, 3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport. Az említett szubsztituens csoportok példáiként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, amil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, 2-metil-hexil-, 2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
