203307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholok előállítására és rezolválására
HU 203307B A találmány tárgya új eljárás a y-helyzetben halogénatomot, szüli- vagy sztannilcsoportot és ß,yhelyzetben epoxicsoportot tartalmazó (I) illetőleg (II) általános képletű valamint ß,y-helyzetben kettőskötést tartalmazó (III) illetőleg (IV) általános képletű optikailag aktív szekunder alkoholok előállítására, a megfelelő (V) általános képletű transz-allil-alkoholok sztereospecif ikus oxidálása és a kapott optikailag aktív alkoholok elkülönítése útján. Az ismert szekunder allil-alkohol-származékok értékes kiindulási anyagok különféle iparilag is fontos szintézisekben. Az utóbbi időkben számos különböző fiziológiailag aktív, molekulájában szekunder allil-alkohol-vázat tartalmazó vegyület vált ismeretessé. Ezeket a vegyületeket legtöbbnyire optikailag aktív izomerek alakjában alkalmazzák és ezért az optikaüag aktív szekunder allil-alkoholszármazékok szintézise ipari szempontból is fontos művelet. Olyan esetekben, amikor molekulaszerkezetükben optikailag aktív allil-alkohol-vázat tartalmazó komplex sztereoizomer-elegyekből álló termékeket kívánnak előállítani, előnyös kiindulási anyagok a különféle reakciókra könnyen alkalmazható optikailag aktív allil-alkohol-származékok. így például ismeretes, hogy az újabb időben fontos gyógyszer-típust képviselő prosztaglandin-származékok szintézisében egy y-helyzetben halogénatomot tartalmazó (IIc) általános képletű optikailag aktív allil-alkohol-származékot — ebben a képletben Hal halogénatomot, R pedig 1-10 szénatomos, telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoportot vagy pedig helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot képvisel — alakítanak át a megfelelő (TVc) általános képletű, yhelyzetben halogénatomot tartalmazó optikailag aktív allil-alkohol-származékká. Az említett (IVc) általános képletű optikailag aktív allil-alkohol-származékokat kiindulási vegyületként alkalmazzák a prosztaglandin-típusú vegyületek co-oldalláncának kialakítására; vö.: J. W. Patterson jr., és munkatársai; J. Org. Chem., 39, 2506 (1974). A y-helyzetben sztannilcsoportot tartalmazó (TVb) általános képletű optikailag aktív allil-alkohol-származékok —ahol R a fenti jelentésű—szintén alkalmazhatók az w-oldallánc kialakítására; vö.: E. J. Coreys és munkatársai: Tetrahedron Letters, 27,2199(1986). Ugyancsak beszámoltak már a (VI) általános képletű optikailag aktív allil-alkohol-származékok — ahol R a fenti jelentésű — alkalmazásáról az moldallánc kialakítására; vö.: J. G. Miller és W. Kurz: J. Am. Chem. Soc., 96,6774 (1974). Több eljárás ismeretes optikailag aktív szekunder allil-alkohol-származékok előállítására. így például 1. valamely (VH) általános képletű konjugált enon — ahol Hal és R a fenti jelentésűek — aszimmetrikus szintézise útján; vö. pl.: Noyori és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 101,5843 (1979); 2. valamely (VHI) általános képletű konjugált inon aszimmetrikus redukciója, majd ezt követő hidroamilezés és halogénezés útján; vö.: C. J. Sih és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 97,857 (1975); 1 3. valamely (VHI) általános képletű inon aszimmetrikus redukciója és ezt követő hidrogénezés útján; vö.: Noyori és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 206,6717 (1984). Ezek az eljárások azonban ipari szempontból hátrányosak, minthogy az aszimmetria forrásaként költséges enzimek vagy optikailag aktív binaf tol alkalmazására van szükség, emellett a kapott (TVb) és (IVc) képletű reakciótermékek optikai tisztasága nem éri el a 97%-ot; az eljárást alacsony koncentrációjú szubsztrátummal és alacsony (pl. -100 °C) reakcióhőmérsékleten kell lefolytatni. Ezzel szemben Katsuki, Sharpless és munkatársaik egy igen hasznos eljárást dolgoztak ki optikailag aktív allil-alkohol-származékok szintézisére, az ún. kinetikus optikai rezolválási eljárást. Ebben az eljárásban a kiindulási alkoholt valamely titán-tetraalkoxid és valamely optikailag aktív borkősav-diészter jelenlétében vetik alá epoxidálási reakciónak, valamely peroxiddal, mint terc-butil-hidroperoxiddal (4 471 130. és 4 594 439. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Az úgynevezett „Sharpless-féle oxidációs reakció” előnyösebb az addig ismerteknél, minthogy az aszimmetria forrásaként könnyen hozzáférhető és nem költséges borkősav-diésztereket alkalmaz. Emellett az eljárás értékét az is növeli, hogy újabb felismerés szerint az aszimmetria-forrást elegendő katalitikus mennyiségekben alkalmazni; vö.: K. B. Sharpless etc.: J. Org. Chem., 51,1922 (1986). A Sharpless-féle eljárás azonban még mindig bizonyos nehézségekkel jár. így elsősorban a szekunder allil-alkohol-származékoknakaSharpless-módszer szerinti kinetikus optikai rezolválása azt a hátrányt mutatja, hogy nincsen kielégítő különbség az egyik specifikus optikailag aktív allil-alkohol és a megfelelő ellenkező optikailag aktív allil-alkohol epoxidálási reakciójának sebessége között. Ez azt jelenti, hogy igen nagy optikai tisztaságú optikailag aktív allil-alkoholt csak abban az esetben nyerhetünk, ha az epoxidálási reakció kiindulási anyagát képező racém allil-alkoholt 60%-ot meghaladó mértékben epoxidáljuk; vö.: K. B. Sharpless etc.: J. Am. Chem. Soc., 103,6237 (1981). Ez azzal a következménnyel jár, hogy ha a gyakorlati követelményeket kielégítő optikai tisztaságú optikailag aktív szekunder allil-alkoholt kívánnak előállítani, akkor a kiindulási racém allil-alkohol 60%-ot meghaladó mennyisége veszendőbe megy. Ezáltal ipari termelés esetén a hozam 40% alá csökkent. Az eljárás még további bonyolult lépéseket igényel, aminek folytán a kívánt termék végső hozama igen alacsony lesz. A Sharpless-eljárás második hátránya, hogy az az allil-alkohol, amelyet Sharpless idézett közleményében leír, gyakorlatilag alárendelt fontosságú, minthogy az optikai rezolválás folyamán a cisz-izomermennyisége és minősége nem kielégítő. Harmadik hátrányként meg kell említeni, hogy a Sharpless és munkatársai által leírt allil-alkoholszármazékok sorában nincs példa elektron-elvonó halogénatomot tartalmazó (mint pl. a brómatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek), valamint könnyen oxidálható atomot tartalmazó (mint pl. a kénatomot tartalmazó (X) vagy az ónatomot 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
