203280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bőrön keresztül felszívódó formában hatóanyagként nor-pszeudo-efedrint tartalmazó gyógyászati eszköz előállítására
HU 203280B 3 4 amely étvágycsökkentő hatóanyag transzdermális adagolásához használható fel. A hordozó a hatóanyag számára át nem eresztő, hajlékony vagy nem hajlékony, polimer vagy adott esetben polimerrel társított fémfóliából készült hát- 5 só rétegből, hatóanyag felvételéhez alkalmas polimer mátrixból felépülő tároló rétegből és adott esetben leszedhető védőrétegből áll, mely utóbbi réteg anyaga a hátsó réteg anyagával azonos vagy pedig poli(tetrafluoretilén) vagy csökkentett tapadású, 10 így szilikonozott papír, cellofán, polivinilklorid. A találmán szerint a hordozó tárolóréteg öntapadó, és 50-1001% sztirol- és 1,3-dién-alapú tömbkopolimerből, poliizobutilénből, akrilát és/vagy metakrilát bázisú polimerből és hidrogénezett fenyőgyanta 15 észteréből álló polimeranyagot és lágyítóként 0-50 t% dikarbonsav-diésztert, triglicerideket vagy többértékű alkoholt tartalmaz. A hatóanyag számára át nem eresztő réteg hajlékony vagy merev anyagból állhat. Előállításához 20 például az alábbi anyagokat használhatjuk fel: polimer fólia vagy fémfólia, így alumíniumfólia, amely önmagában vagy polimer anyaggal társítva kerülhet alkalmazásra. Alkalmazhatók továbbá textíliákból készült síkalakú termékek, de csak akkor, ha a táró- 25 ló réteg alkotói — tulajdonságaiknál fogva — nem tudnak átjutni a textílián. A találmány szerinti egyik előnyös kiviteli alak értelmében az át nem eresztő hátsó réteg anyaga társított fólia, mégpedig gőzölögtető eljárással alumínium-réteggel ellátott 30 műanyagfólia. A tároló réteg polimer-mátrixból és hatóanyagból áll. A polimer-mátrix az egész rendszert összetartja; alappolimerből és adott esetben a szokásos adalékokból áll. Az alappolimer kiválasztásakor a 35 hatóanyag fizikai és kémiai tulajdonságait figyelembe kell venni. Polimerként például kaucsuk, kaucsukszerű szintetikus homo-, ko- vagy blokkpolimerek, poliakrilsavészterek és kopolimerjeik, poliuretánok és szilikonok kerülhetnek felhasználásra. El- 40 vüeg minden olyan polimer alkalmas, amely olvadékragasztók előállításához használható, emellett fiziológiaüag elviselhető. Különösen a sztirol-, 1,3- diének, poliizobutilének, akrilát- és/vagy metakrilát bázisú polimerek kopolimerizációs tömbpolimcrje- 45 it részesítjük előnyben. A sztirol és 1,3-diének kopolimerizált tömbpolimerjei közül különösen a lineáris sztirol-izoprén-tömbkopolimer előnyös. Akrilát bázisú polimerként előnyösen 2-etilhexilakrilátból, vinüacetátból és akrilsavból titánkelá- 50 tészterrel vagy enélkül előállított akrilát-kopolimereket alkalmazunk. Metakrilátként a dimetilaminoetil-metakrilát semleges metakrilsavészterekkel alkotott kopolimerizátumait részesítjük előnyben. A hidrogénezett fenyőgyanta észterként főleg a metil- 55 és a glicerinészter jöhet számításba. A lehetséges adalékok minősége az alkalmazott polimertől, valamint a hatóanyagtól függ; funkciójuk szerint lágyítók, tapadásfokozók, stabüizátorok, hordozóanyagok, a diffúziót, illetve a penetrá- 60 ciót szabályozó adalékok vagy töltőanyagok lehetnek. A számításba jövő, fiziológiailag összeférhető anyagokat a szakember ismeriA tárolóréteg oly mértékben öntapadó, hogy a bőrrel való állandó érintkezés biztosított. 65 Alkalmas lágyítók például a dikarbonsavak diészterei, pl. di-n-butiladipát, valamint trigliceridek, főleg a közepesen hosszú szénlácnú zsírsavak, így a kokoszolajban lévő kaprü- és kaprinsav trigliceridjei, továbbá glicerin, 1,2-propadiol stb. A leszedhető védőréteg, amely a tároló réteggel érintkezik és alkalmazás előtt eltávolítható, például ugyanazokból az anyagokból áll, amelyek a hátsó réteg elkészítéséhez használhatók fel, feltéve, hogy leszedhetővé tehetők, például szilikonos kezeléssel. Egyéb leszedhető védőrétegek például a politetrafluoretilén, kezelt papír, cellofán, polivinilklorid stb. Ha a találmány értelmében előállított társított anyagot a védőréteg elhelyezése előtt a terápiás célnak megfelelő részekre (tapaszokra) vágjuk, a védőréteget úgy helyezhetjük rájuk, hogy a vége túlnyúl, így könnyebb a védőfólia lehúzása. Étvágycsökkentő hatóanyagként a találmány értelmében nor-pszeudo-efedrint alkalmazunk, mert az összes ismert étvágycsökkentő hatóanyag közül azaz, amely a legkisebb mértékben okoz függőséget. A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy a hatóanyagot az öntapadó tárolóréteg alkotóelemeivel együtt, adott esetben oldószerben, összekeverjük és a hatóanyag számára át nem eresztő hátsó rétegre kenjük, majd adott esetben az oldószert eltávolítjuk. Ezt követően a tapadó rétegre megfelelő védőréteget helyezünk. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. 1. Példa 4,3 g n-heptán és 15,7 g butanon elegyében 4,0 g nor-pszeudo-efedrint oldunk a szabad bázis formájában. Amikor a hatóanyag teljesen feloldódott, hozzáadjuk teljesen hidrogénezett fenyőgyanta glicerinészterének 15,5 g-ját, 15,5 g lineáris sztirolbutadién-sztirol tömbpolimert, hidrogénezett fenyőgyanta metilészterének 3,9 g-ját és a kokoszolajban lévő kapril/kaprinsav trigliceridjének (közepes lánchosszúságú trigliceridek, Deutsches Arzneimittelbuch DAB 8) 3,1 g-ját. Az elegyet a fény kizárása mellett az anyagok teljes oldódásáig keverjük (mintegy 8 óra), majd a kapott oldatot 300 panes kenőkéssel alumínium-, majd szilikonréteggel ellátott polietilénfóliára kenjük. Az oldószert 50 °C-on végzett 25 perces szályezünk. Alkalmas vágószerszámokkal 16 cm2, ületve 50 cm2 méretű darabokat stancolunk. A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. ábra mutatja. 16 cm2 méretű tapaszból szabadult fel a hatóanyag fiziológiás konyhasó-oldatba. Egy másik kísérletben önkéntesen jelentkező egészséges személyre 50 cm2 méretű tapaszt helyeztünk, amely 130 g/m3 felülettömeg mellett 52 mg norpszeudoefedrint tartalmazott. A tapasz eltávolítása után a benne maradt hatóanyag maradék mintegy 17 mg volt, azaz 12 óra alatt az 50 cm2-es felületen keresztül mintegy 35 mg hatóanyag diffundált az emberi bőrön át. Ez az eredmény a követelt terápiás értéket is felülmúlja. 2. példa 25 g butanon és 15 g etil-acetát elegyében 10,0 g nor-pszeudo-efedrint oldunk szabad bázis formájá-3
