203279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására
HU203279B A találmány tárgya eljárás olyan többrészes, szabályozott hatóanyagleadású, perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására, melyek biológiailag aktív hatóanyagainak célszerve a bélrendszer meghatározott, elsősorban alsóbb része. Abban az esetben, ha valamilyen perorális készítmény (legyen az akár egyrészes, akár pedig többrészes) aktív hatóanyagának célszerve a bélrendszer, a készítményt a szokásos módon valamilyen, savakkal szemben ellenálló és/vagy a hatóanyag lassú leadását biztosító bevonat egyetlen vagy több rétegével látjuk el. Jelenleg számos olyan anyagot, illetve keveréket ismerünk, melyek jól alkalmazhatóak az ilyenfajta bevonatok készítésekor. A 0040590. számú európai szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, melyben a terápiás szempontból aktív hatóanyagot tartalmazó magot olyan egyrétegű bevonattal látják el, mely valamilyen, savakkal szemben ellenálló polimert és egy vízben oldhatatlan polimert tartalmaz. A 3 431 338. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többrétegű bevonatot ismertet, mely esetben a hatóanyagot tartalmazó magra sikeresen vittek fel először egysavoldékony, lúgokkal szemben ellenálló belső, majd egy vízben oldódó középső, végül pedig egy lúgoldékony, savakkal szemben ellenálló külső réteget. A gyakorlatban a bevonattal ellátott készítmények gyakran megbízhatatlannak bizonyulnak, emellett pedig előállításuk is nehézkes eljárást igényel. íly módon tehát szükség van arra, hogy tökéletesítsük az olyan hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítását, melyek célszerve a bélrendszer. További fejlődést hozott az az eljárás, melynek során az aktiv hatóanyag szilárd diszperzióját hozzák létre a hatóanyagleadást módosító anyagban ahelyett, hogy az aktív hatóanyagot vonnák be a hatóanyagleadást módosító anyaggal. A szilárd diszperzió — melyet világosan meg kell különböztetnünk az egyszerű, mechanikai eljárással előállított keverékektől — egy vagy több aktív hatóanyagot tartalmaz szilárd halmazállapotú, semleges kötőanyagban, és előállítása olvasztásos (fúziós), oldásos, ületve olvasztásos-oldásos módszerrel történik (J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 67 1986,69). A szilárd diszperzió módszerét elsőként K. Sekiguch és N. Obi (Chem. Pharm. Bull. 9,1961,866) alkalmazta, miáltal oly módon fokozható a gyengén vízoldékony hatóanyagok biológiai használhatósága, hogy valamilyen, vízben jól oldódó kötőanyagban diszpergáljuk. Az alábbiakban idézendő, számos közlemény alapján kitűnik, hogy mind a mai napig foglalkoztatja a szakembereket az ilyenfajta, fokozott hatóanyagleadású termékek problémája. Meg kell azonban azt is jegyezni, hogy hasonló elvek vonatkoznak az elhúzódó hatóanyagleadást biztosító készítményekre is. Példaként említhetjük a 61 078 733. számú japán szabadalmi leírást (Kokai), mely olyan, a bélben oldódó, amorf, szilárd készítményt ismertet, mely a következő alkotóelemekből áll: (a) egy nem-szteroid típusú gyulladásgátló szer, mint például az indometacin és (b) egy vagy több pH-függő, nagy molekulatömegű vegyület, például a metakrilsav és a metil-metakrilát kopolimerje. A készítmény előállítása során először az (a) és a (b) 1 összetevőt valamilyen általában alkalmazott oldószerben feloldják, majd eltávolítják az oldószert, és a keletkezett szilárd anyagot porrá őrlik. Csak a szükséges mérettartományba eső részecskéket használják fel, miáltal természetesen bizonyos anyagvesztességgel kell számolni. Továbbá, amikor ezeket a szemcséket a további feldolgozás során tablettákká kívánják alakítani, először granulációs eljárásra kerül sor, melynek során fennáll az a veszély, hogy hátrányosan befolyásolhatják a szüárd diszperzió üvegszerü konzisztenciáját, és üy módon meghiúsulhat az elérni kívánt cél, a savakkal szembeni ellenállóképesség. A fokozott hatóanyagleadási típusú szilárd diszperziók felvitelét a vízben oldódó vivőanyagrészecskékre, például laktózra, illetve gyomornedvben oldódó kalcium-hidrogén-foszfát részecskékre K. H. Kim és C. J. Jarowski (J. Pharm. Sei. 66, 1977, 1536), ületve J. L. Ford és M. H. Rubinstein (Pharm. Acta Helv. 551980 1) ismertették először. A savakkal szemben ellenálló típusú szüárd diszperziók vízben oldódó, semleges maganyagra (szacharóz) történő felvitelét A. Hasegawa és munkatársai írták le először (Chem. Pharm. Buü. 33 1985 1615). Ez a módszer viszonylag nehézkes eljárást jelent, melynek során a szüárd diszperziót porlasztásos bevonással viszik fel — speciális készülék segítségével — a vízben oldódó szacharózmagokra. Az íly módon bevont szacharózrészecskék gömbalakúak, sima felszínűek és nem préselhetők tablettákká anélkül, hogy el ne végeznénk egy további lépést, a granulálási is. Ezen kívül a fenti módszer nem alkalmas a korlátozott hatóanyagleadású (pH-tól független) típusú szilárd diszperziók esetében történő felhasználásra, mivel ezek a szüárd diszperziók már a gyomor savas környezetében lehetővé teszik a vizes diffúzió létrejöttét, amelynek hatására a magok feloldódnak, megváltoztatva ezáltal a részecskék alakját és megjósolhatatlanná, ellenőrizhetetlenné téve a hatóanyagleadás jellegzetességeit. Saját vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskékre nem jellemzőek a fenti hátrányos tulajdonságok, továbbá, hogy az olyan, többrészes perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítása, melyekben a biológiailag aktív hatóanyagot valamilyen, savakkal szemben ellenálló, illetve hatóanyagleadást korlátozó vegyülettel alkotott, szilárd diszperzió formájában alkalmazzuk, hatékonyabb és hatásosabban történhet azálta, ha ezt a szüárd diszperziót vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskékkel keverjük össze. Amikor vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskéket használunk, ezeket összekeverhetjük a diszperzióval annak megszilárdulása előtt anélkül, hogy szükség volna a szilárd anyagnak a vivőanyagmagokra, aktív módon történő felvitelére. Azt követően, hogy a kész keverék megszilárdult, további eljárásnak vetjük alá granulálás céljából, a szakterületen ismert granulációs módszereknek — például oszcilláló rostálásnak vagy sajtolásnak — megfelelően. A találmány szerinti eljárás igen sokoldalú, mivel mind savakkal szemben ellenálló, mind pedig korlátozott hatóanyagleadású készítmények eseté2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
