203279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására
HU203279B ben alkalmazható. Az eljárás azért is igen hatékony, mivel nincs szükség speciális készülékre azon egyszerű lépés során, amikor a vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskéket összekeverjük a diszperzióval, továbbá azért, mivel a granulák — lévén szabálytalan alakúak és porózus szerkezetűek —, azonnal tablettáké sajtolhatok. Ily módon a találmány olyan eljárás többrészes, perorális, a szilárd diszperzió elvén alapuló készítmény előállítására, melynek során valamilyen, biológiailag aktív hatóanyagot savakkal szemben ellenálló vagy korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban diszpergálunk olvasztásos, oldásos vagy olvasztásos-oldásos eljárás segítségével, s amelyre az jellemző, hogy a diszperziót — megszilárdulását megelőzően — vízben oldhatatlan cellulóz vivőanyagrészecskékkel keverjük össze, majd ezt követően a kész keveréket további, a szakterületen ismert granulációs eljárásnak vetjük alá. ** Tekintetbe kell vennünk, hogy elvileg bármilyen, biológiailag aktív hatóanyagot bevihetünk a találmány szerinti eljárással előállított többrészes perorális készítményekben alkalmazott granulátumokba, előnyösen azonban olyan vegyületeket, amilyenek például a terápiás hatású polipeptidek, melyek savakra vagy az emésztőrendszer enzimeire érzékenyek, továbbá amelyek gyomorpanaszokat okoznak; a találmány legfőbb alkalmazási területe azonban az olyan vegyületekre vonatkozik, melyek lokális hatást fejtenek ki a bélrendszerben. Ez utóbbiakra említhetjük példaként a kortikoszteroidokat és a nem szteroid jellegű gyulladásgátló vegyületeket, előnyösen a beklometazon-17,21-dipropionátot vagy a 4-amino-szalicilsavat, illetve származékaikat. További példaként sorolhatjuk a bizmutvegyületeket, előnyösen a kolloid bizmut-szubcitrátot, Meg kell jegyeznünk, hogy két vagy több biológiailag aktív hatóanyagot is bevihetünk a találmány szerinti eljárással előállított készítményekbe. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben felhasználható, savakkal szemben ellenálló és korlátozott hatóanyagleadást bztosító vegyületek a szakterületen ilyen célokra általában felhasznált vegyületek bármelyike, illetve ezek kombinációi islehetnek. Az ismert, savakkal szemben ellenálló vegyületekre példaként említhetjük a polimetakrilátokat, előnyösen azokat, amelyeket EUDRAGIT-L és -S márkanéven ismerünk, a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot, a cellulóz-acetátftalátot, a cellulóz-acetát-trimellitátot, a polivinüacetát-ftalátot és a sellakot. Az EUDRAGIT-S előnyös, savakkal szemben ellenálló vegyületnek bizonyult. A korlátozott hatóanyagleadást biztosító vegyületekre példaként említhetjük az EUDRAGIT-RL, -RS és NE márkanéven ismert polimetakrilátokat, az etü-cellulózt és a polivinil-acetátot, zsírsavakat, mint például a sztearinsav, zsírsavésztereket, például a PRECIROL-t, hosszú szénláncú alifás alkoholokat, amilyenek például a cetil-, sztearil-, cetosztearil- és a mirisztil-alkohol, a hidrogénezett növényi olajokat, például a hidrogénezett ricinusolaj és a hidrogénezett gyapotmagolaj, viaszokat, például a méhviaszt és desztillált monoglicerideket, például a gliceril-monosztearátot. Az EUDRAGIT-3 RS előnyös, korlátozott hatóanyagleadást biztosító vegyületnek bizonyult. A biológiailag aktív hatóanyag tömegszázalékban (t/t) kifejezett aránya a szilárd diszperzióban 0,01 és 99% közöt változhat, a felhasznált összetevők típusától függően. Amennyiben a biológiaüag aktív hatóanyag valamilyen kortikoszteroid, például beklometazon 17, 21-dipropionát, tömegszázalékba n(t/t) kifejezett aránya a szilárd diszperzióban előnyösen 0,1 és 40%, még előnyösebben 5 és 15% között van. Amikor biológiailag aktív vegyületként nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szert alkalmazunk, például 5- vagy 4-amino-szalicilsavat, annak tömegszázalékban (t/t) kifejezett aránya a szüárd diszperzióban előnyösen 20 és 90%, még előnyösebben 50 és 80% között van. A biológiailag aktív hatóanyagnak savakkal szemben ellenálló, illetve korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálásához valamilyen szerves, illetve vizes oldószert használhatunk. Szerves oldószerként metilén-klorid alkalmazását hasznosnak találtuk a szteroidoknak — például a beklometazon-17,21-dipropionátnak — valamilyen, korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálása esetén. Az említett szteroidoknak savakkal szemben ellenálló anyagokban, valamint a nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szereknek — például az 5- vagy 4-amino-szalicilsavnak — mind savakkal szemben ellenálló anyagban, mind pedig korlátozott hatóanyagleadást biztosító szerekben történő diszpergálásakor körülbelül azonos mennyiségű (tömegű) etanol és metilén-klorid keveréke bizonyult igen előnyös oldószernek. Amikor valamilyen vizes oldószert alkalmazunk vízben oldható, biológiailag aktív hatóanyagok — például a terápiás hatású peptidek — savakkal szemben ellenálló vagy korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálására, vizes oldószerként a vizes polimerdiszperziók bizonyultak különösen előnyösnek. A fentiekre példaként említhetjük a polimetakrilátok vizes diszperzióit, például az EUDRAGIT-L-30-D-t, az EUDRAGIT-RL-30-D-t, az EUDRAGIT-RS-30-Dt és az EUDRAGIT-NE-30, -40 vagy -50 D-t, a szubmikron nagyságú etil-cellulóz gömbök (AQUACOAT) vizes diszperzióit és a szubmikron nagyságú cellulóz-acetát-ftalát gömbök (AQUATERIC) vizesdiszperzióit. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben — önmagukban vagy kombinációban - - alkalmazható, vízben oldhatatlan vivőanyag például a porított cellulóz vagy mikrokristályos cellulóz. A mikrokristályos cellulóz — például az AVICEL védett néven ismert vegyület előnyös vivőanyagnak bizonyult. A vivőanyagrészecskék előnyös mérete körülbelül 0,1 mm, a granulátum — vivőanyag + szilárd diszperzió — előnyös részecskenagysága pedig 0,1— 2 mm, még előnyösebben azonban 0,5-1,2 mm. A találmány szerinti eljárás során felhasznált granulátumokat bármilyen, a szakterületen ismert, perorálisan alkalmazott készítmény formájában adagolhatjuk, például tasakok, kapszulák, előnyösen pedig tabletták alakjában, melyek tetszés sze4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
