203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 251 B

2

'H-NMR (CDC13) 6=7,4-7,2 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,8 (m, 1H);

3.5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2.2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 10H); ppm.

5

26. példa

1 -{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinü}-2,2-difluor-6-fenil-hexándion-1,3 előállítása

10

a) 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS, 6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2,2-dißuor-3-hidroxi-propionsav előállítása

1,2g 3. példa szerinti vegyületet 10ml 1 nnátrium- 15 hidroxid-oldattal 20 ml metanolban 20 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A metanol eltávolítása után a 23. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet.

így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 20 1 H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,1 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H) 4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H);

3.5 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2.2 (m, 3H); 2,15-1,5 (m, 12H)ppm.

b) 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-ok- 25 tahidrociklopenta[b ]pirrol-2H-karbonil]-2S-pirr olidinil}-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav-N-met il-N-metoxi-amd előállítása

0,9 g (1,9 mmól) 26a) példa szerinti vegyületet 0,18 g N.O-dimetü-hidroxü-amin-hidrokloriddal 30 0,26 g 1 -hidroxi-benzotriazollal és 0,22 g N-etil-morfolinnal együtt 10 ml dimetü-formamidban oldunk.

0,39 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és az lb) példában leírtak szerint feldolgozzuk Kovasavgé- 35 len való kromatografálás után 0,86 g cím szerinti ve,3-7,1 (m, 5H); 5,3-5,0 (m, 1H); 4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H);

3,9 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 40

2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H) 2,15-1,5 (m, 12H)ppm.

c) 1 -fN-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopentafb ]pirrol-2S-karbonil]-2S-pirro lidinil}-2,2-difluor-l-hidroxi-6-fenil-hexanon-3 45 előállítása

1,63 g (8,2 mmól) 3-fenü-propü-bromidot szobahőmérsékleten hozzáadunk 200 mg magnéziumforgácshoz 20 ml tetrahidrofuránban és a reakcióelegyet a fém feloldódásáig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 50 reakcióelegyhez0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,86 g 26b) példa szerinti vegyületnek 5 ml tetrahidrof uránban készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 2 ml 1 n sósavoldatnak a hozzáadagolása után a reakcióelegyet etil- 55 acetát/víz elegyével hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Telített konyhasó-oldattal való mosás és magnézium-szulfáttal való szárítás után a reakcióelegyet bepá- > roljuk. Kovasavgélen való kromatografálás után 0,7 g | cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 60

gyületet kapunk olajként. 'H-NMR (CDC13)8=7,

'H-NMR (CDC13) 6=7,3-7,0 (m, 10H); 5,3-4,9 (m, 1H); 4,7-4,4 (m, 2H); 4,3-3,6 (m,

5H); 3,5 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,9-2.5 (m, 4H); 2,4-2,2 (m, 5H); 2,15-2,5 (m,

14H)ppm.

d) l-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopentafb ]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidiniI}-2,2-difluor-6-fenil-hexándion-1,3 előállítása

5,08 g (12 mmól) 1,1-dihidro-1,1,1 -triacetoxi-1,2- benzjodoxol-3(lH)-onnak 12 ml diklór-metánban készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,7 g 26c) példa szerinti vegyületnek 40 ml diklór-metánban készített oldatához. A kapott reakcióelegyhez 1,4 g trifluor-ecetsavat adunk és 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etü-acetáttal való hígítás után a reakcióelegyet telített nátrium-tioszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített NaCloldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.

'H-NMR (CDC13) 6=7,4-7,1 (m, 10H); 5,0 (dd, 1H);

4.7 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,85 (m, 1H);

3.5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 5H); 2,4-2,2 (m, 5H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm.

27. példa

2-{N-[N -(4-Fenü-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[bjpirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinü}-2- oxo-ecetsav-etil-észter előállítása

a) N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-okiahidrociklopentafb ]pirrol-2-karbonil]-2-( 2-me - til-tio-2-metil-szulfmil-acetil)-pirrolidin előállítása

Nátrium-hidridnek (50%-os olajos diszperzió, 0,3 g) 10 ml dimetoxi-etánban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,8 g metü-(metilszulfinil-metü)szulfi-dot, és a reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hűtés közben hozzáadunk 0,8 g N-[N-(4-fenü-butiril)(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2karbonil]S-prolin-metü-észtert és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjök, és etü-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal való szárítás és bepárlás, valamint kovasavgélen végzett kromatografálás után 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (CDC13) 8=7,5-7,2 (m, 5H) 5,0-4,8 (m, 1H);

4.7 (s, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,2 (m, 1H);

3.8 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H);

2.8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1.5 (m, 1 OH) ppm.

b) 2-/N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2-oxo-ecetsav-etil-észter előállítása 0,6 g 27a) példa szerinti vegyületnek és 0,2 g réz(ü)klorid-dihidrátnak 5 ml etanolban készített elegyét

10