203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 sav-metil -észterrel 30 ml tetrahidrofuránban 1 percig forralunk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 6,15 g (16,8 mmól) 2. példa szerinti vegyületet és a kapott reakcióelegyet 15 percig forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát/víz elegyével hígítjuk, a csapadékot leszívatjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk és kovasavgélen etü-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk, így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDC13) 6-7,3-71 (m, 5H); 5,75 (d); 5,0 (t); 4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H) 3,9 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1 -1,5 (m, 12H) ppm. 4. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrocildopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-3-hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-benzilamid előállítása 0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet 0,54 g (5 mmól) benzil-aminnal 15 ml e tan ólban 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után a viszszamaradó anyagot etü-acetátban felvesszük, és 1 n sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDC13) 6=7,35-7,1 (m, 1 OH); 4,7-4,4 (m, 3H); 4,2-3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 2,8-2.6 (m, 3H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm. 5. példa 3-{N-[N-(4-Fenil-butiri])-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinü}-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(2-fenü-etü)amid előállítása 0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint ragáltatunk 0,6 g (5 mmól) 2-fenü-etü-aminnal. így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ‘H-NMR (CDCI3) 6=7,4-7,1 (m, 10H); 4,7-4,5 (m, 2H); 4,2-3,3 (m, 5H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H)ppm. 6. példa 3 -{N-[N -(4 -Fenil -bu tiril) -(2S, 3aS,6aS) -oktahidr ociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinil}-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(2-pikolü)amid előállítása 0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint 0,55 g (5 mmól) 2-pikolü-aminnal reagáltatunk. így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDCI3) 6=8,55 (m, 1H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,35-7,1 (m, 6H); 4,8-4,5 (m, 2H); 4,2-3.7 (m, 3H); 3,5 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H) ppm. 7. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinil}-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(lR-fenü-etü)amid előállítása 0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint 0,6 g (5 mmól) lR-fenü-etüaminnal reagáltatunk. így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. *H-NMR (CDCI3) 6=7,5-7,1 (m, 10H); 5,2-4,6 (m, 2H); 4,4-3,8 (m, 4H); 3,5 (m, 1H); 2,8-2,5 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H); 1,7+1,6 (2d,3H)ppm. 8. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butirU)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2.2- diflour-3-oxo-propionsav-metü-észter előállítása A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, a cím szerinti vegyületet 0,9 g 3. példa szerinti vegyületből 0,16 ml oxalil-kloriddal, 0,3 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,2 ml trietü-aminnal. Kovasavgéllel végzett kromatografálás után, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (2:1) elegyét futtatószerként alkalmazva, 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. JH-NMR (CDCI3) 6=7,3-7,1 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H(; 4.7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,95-3,85 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm. 9. példa 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinü}-3- hidroxi-2,2-difluor-3-oxo-propionsav-N-benzilamid előállítása A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,6 g 4. példa szerinti vegyületből 0,1 ml oxalilkloriddal, 0,16 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,7 ml trietü-aminnal a kívánt vegyületet. Kovasavgélen végzett kromatograf álás után, etü-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva futtatószerként, 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. !H-NMR (CDCIj) 6=8,0 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 10H); 5.08 (dd, 1H); 4,7-4,4 (m, 3H); 4,1 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,4 (m, 12H) ppm. 10. példa 3-(N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinü}-2.2- difluor-3-oxo-propionsav-N-(2-fenü-etü)amid előállítása A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,8 g 5. példa szerinti vegyületből 0,14 ml oxalü-kloriddal 0,23 ml dimetü-szulfoxiddal és 0,9 ml trietü-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etü-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva, 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
