203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 lH-NMR (CDC13) 6-7,8 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 10H); 5,03 (dd, 1H); 4,7 (dd, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,55 (m, 3H); 2,83 (t, 2H); 2,8 (m,lH); 2,65 (t, 2H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,2-1.5 (m, 12H);ppm. 11. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinü}-2.2- difluor-3-oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid előállítása A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,5 g 6. példa szerinti vegyidetbői 80 pl oxalil-kloriddal, 0,14 ml dimetü-szulfoxiddal és 0,6 ml trietil-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etü-acetát/ciklohexán (7:1) elegyét alkalmazva 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. !H-NMR (CDCI3) 8=8,53 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.3-7.1 (m, 7H); 5,65 (dd, 1H); 4.65 (m, 3H); 4,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3.6 (m 1H); 2,75 (m, 1H); 2,65 (t 2H); 2,35 (m, 3H) 2,2-1,4 (m, 12H) ppm. 12 példa 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(25,3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinil}-2.2- difluor-3-oxo-propionsav-N-(lR-fenil-etil)amid előállítása A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,5 g 7. példa szerinti vegyületből 0,1 ml oxalil-kloriddal, 0,18 ml dimetü-szulfoxiddal és 0,76 ml trietü-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etil-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva, 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR (CDCI3) 6=8,1 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 10H); 5,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 5H); 2,2-1,5 (m, 12H); 1,55 (d, 3H) ppm. 13. példa N-(4-Fenii-butiril)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin- 3S-karbonsav-pirrolidinid előállítása a) N-(4-Fenil-butiril)-l,2,3,4-tetrahidroizoki-nolin-3S-karbonsav-terc-butil-észter előállítása 3,98 g (22 mmól) 4-fenil-vajsavat 6,1 ml (44 mmól) trietil-aminnal 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,3 ml klór-hangyasav-etil-észtert. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez hozzáadunk 6 g l,2,3,4-tetraizokinolin-3S-karbonsav-terc-butil-észtert, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrés után bepároljuk, felvesszük 3%-os NaHC03/etil-acetát elegyben és egyszer 10%-os citromsav-oldattal 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etü-acetát/ciklohexán (1:2) elegyét alkalmazva, a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. %-NMR (CDCi3) 6=7,15 (s, 5H); 7,1 (s, 4H); 5,45+4,6 (2m, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,9-1,9 (m, 6H); 1,2 (s, 9H) ppm. b) N-(4-Fenil-butiril)- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonsav előállítása 6,1 g 13a) példa szerinti vegyületet 30 ml trifluorecetsavban 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vákuumban való bepárlás után felvesszük toluolban a visszamaradó anyagot és bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor ismételjük. így 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR (CDCI3) 8=9,95 (s, 1H); 7,2 (s, 9H); 5,5+4,6 (2m, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 3.0- 2,0 (m, 6H) ppm. c) N-(4-Fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonsav-pirrolidinid előállítása 0, 87 g (2,7 mmól) 13b) példa szerinti vegyületet 0,3 ml pirrolidinnel, 0,44 ml N-etU-morfolinnal és * 0,49 g 1-hidroxi-benzotriazollal 15 ml száraz dimetil- " formám id ban oldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,65 g diciklohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és egyszer 3%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer diklór-metán/metanol = 20:1) után 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 1 H-NMR (CDCI3) 6=7,2 (s, 9H); 5,5-4,7 (2m, 1H); 4,5 (s, 2H); 3,7-3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3.0- 2,0 (m, 10H) ppm. 14. példa N-[N-(4-Fenü-butiril)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonü]-S-prolinol előállítása Az le) példában leírtak szerűit állítjuk elő a 3,2 g 13b) példa szerinti vegyületből és 1 ml prolinolból, valamint 1,6 g 1-hidroxi-benzotriazolból, 1,4 ml N-etil-morfolinból és 2,4 g diciklohexü-karbodiimidből a cím szerinti vegyületet. így 3,9 g terméket kapunk kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer diklór-metán/metanol=40:1) után. ’H-NMR (CDC13) 6=7,3-7,1 (m, 9H); 5,2-4.8 (m, 1H); 4,7-4,5 (m, 1H); 4,3-3.9 (m, 2H); 3,8-3,3 (m, 3H); 3,2-2.9 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,1-l,6(m,8H)ppm. 15. példa N-[N-(4-Fenü-butirü)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonil]-S-prolinal előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
