203250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és oligopeptid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 250 B 2 végzett feldolgozás után (2-benzil-3-terc-butü-szulfonil-propionil)-Gly-AHCP-fle-AMPA-t („C”) nyerünk A kapott termék olvadáspontja 139 -140 °C, hidrogénkloridjának olvadáspontja 134-135 °C. Analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket: 2. példa Az 1. példában ismertetettel analóg módon állítjuk elő2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionilß Ala-OH-ból és H-AHCP-De-AMPA-ból a (2- benzil-3 -terc-butü-szulfonil-propionil-ß Ala-AHCP-Ile-AMPA-t. A kapott termék olvadáspont ja 148-148 °C, metálszulfonátjának olvadáspontja 116-117 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet: 2- izopropfl-4S-hidroxi-5S-[(2-benzü-3-terc-butü-szulfonil-propionil)-Gly-amino]-6-ciklohexil-hexásav- N-butfl-amid, 2 izomereje:, A”, op.: 136 °C, és ,3”. op.: 96 °C. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a „C” vegyületet (2-benzü-3-terc-butü-szulfonü-propionü)-Gly- AHCP-OH-nak H-De-AMPA-val való kondenzálásával. A kapott termék olvadáspontja 139-140 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet: 2-izopropü-4S-hidroxi-5S-[(2-benzü-3-terc-butüszulfonil-propionil)-ß Ala-amino]-7-metil-oktanoil-Ile-AMPA op.: 218-219 °C; hidrogén-klorid, op.: 185 °C. 4. példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a „C” vegyületet 2-benzü-3-terc-butü-szulfonü-propionil-Gly-AHCP-OH-ból és 5-amino-metü- 4-amino-2-metü-primidinből. A kapott termék olvadáspontja 139-140 °C. 5. példa Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő [2-benzil-3-(terc-butil-szulfonil)-propionü]-ß Ala- AHCP-Ile-OMe-t 2-benzil-3-(terc-butil-szulfonil)propionsavból és H-ß Ala-AHCP-Be-OMe-ből. A kapott két izomer olvadáspontja 121 -122 °C, illetve 101 - 102 °C. 6. példa A 2. példában leírttal analóg módon állítunk elő[2-benzil-3-(terc-butil-szulfonü)-propionil]-ß Ala- OH-ból és H-AHCP-De-AMPA-ból. A fenti vegyület hidrogénklorid-sójának olvadáspontja 186-187 sójának olvadáspont ja 186-187°C. A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A) példa Tabletták előállítása 1 kg 2-benzil-3-(terc-butil-szulfonü)-propionü-ß Ala-AHCP-üe-AMPA, 4 kg laktóz, 1,2 kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettává préseljük, az így előáüított tabletták mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. B) példa Drazsé készítése Az A példában leírttal analóg módon tablettákat préselünk, majd ezeket szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezékből álló bevonattal szokásos módon bevonjuk. C) példa Kapszulák előállítása 500 g 2-izopropü-4S-hidroxi-5S-[(2-benzü-3-tercbutü-szulfonü-propionil)-Gly-amino]-6-ciklohexilhexánsav-N-butü-amidot (,A izomer”) szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk, minden egyes kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz. D) példa Injekciós készítmények előállítása 100 g „C”-hidrogén-klorid 4 liter kétszer desztillált vízben készült oldatát 2 n hidrogén-kloriddal pH=6,5- re állítjuk be, sterilre szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Az oldatot steril kiirölmények között liofilizáljuk és az üveget sterilen zárjuk. Minden egyes készítmény 100 mg hatóanyagot tartalmaz. E) példa Kúpok készítése 50 g 2-izopropü-4S-hidroxi-5S-[(2-benzü-3-tercbutil-szulfonil-propionil)-Gly-amino]-6-ciklohexilhexánsav-N-butü-amidot (,3 izomer”) 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk kihűlni. Egy-egy kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű di- és oligopeptidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 jelentése R6-S02-CrH2r-L(R7-CpH2p)-C0- általános képletű csoport; ahol R6 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport; p értéke 1-4, r értéke 1- 4; R7 jelentése fenilcsoport; L jelentése =CH- csoport, m értéke 1 vagy 2, R3 jelentése cildohexil-metü-csoport vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy, ha R5 a 2-es helyzetben 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor n értéke 2, E jelentése vegyértékkötés vagy L-Ue, Q jelentése-NH-vagy oxigénatom, Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és aminocsoporttal he-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
