203250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és oligopeptid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 250 B 2 A (II) és (III) általános képletű vegyületek helyett alkalmazhatjuk ezen vegyületek reakcióképes származékait, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportok védőcsoporttal blokkoltak. A (III) általános képletű aminosavszármazékokat alkalmazhatjuk például aktivált észtereik formájában, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, így például HOBt vagy N-hidroxil-szukcinimid adagolásával. A (II) és (Hl) általános képletű kiindulási anyagok többsége ismert. Amennyiben ezen vegyületek valamelyike nem ismert, ismert eljárásokkal, így például a peptidszintézisben szokásosan alkalmazott előzőekben megadott eljárásokkal, és a védőcsoportok lehasításával előállíthatok. Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ennek a reagaltatásnak a megvalósításánál elsősorban azok a savak jönnek számításba, amelyekkel fiziológiás szempontból elfogadható sók állíthatók elő. így alkalmazhatók például szervetlen savak, mint a kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, mint a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint az ortofoszforsav, szulfamidsavak, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs egy- és több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietü-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-touolszulfonsav, naftalin-mono- és - di-szulfonsavak és laurükénsav. A fiziológiás szempontból nem megfelelő sók, például apikrátok, az (I) általános képletű vegyületek elkülönítéséhez és/vagy tisztításához használhatók fel. A találmány szerint előállított új (I) általános képletű vegyületek, és fiziológiás szempontból megfelelő savaddíciós sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel oly módon, hogy az (I) általános képletű hatóanyagokat legalább egy hordozó és/vagy segédanyag felhasználásával, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal készítménnyé alakítjuk. Az így kapott készítmények a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásra, vagy belégzéses permet forma készítésére alkalmasak, és amelyek a találmány szerint előállított vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietüén-glikol, a glicerintriacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, a szénhidrátok, például a laktóz vagy keményítő, a magnézium-szteratát, a talkum és a cellulóz. Orális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek és cseppek, különös jelentőségűek a gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal ellátott, illetve kapszulahüvelyben lévő tabletták és kapszulák. Rektális alkalmazásra kúpokat formálunk, parenterális alkalmazásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat, vagy implantátumokat készítünk. Inhalációs permetként való alkalmazásra olyan permeteket készítünk, amelyek a hatóanyagot egy hajtógázelegyben, például fluor-szénhidrogénekben oldott vagy szuszpendált formában tartalmazzák. Ebben az esetben a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában használjuk fel, és egy vagy több további fiziológiás szempontból elfogadható oldószert, például etanolt is alkalmazhatunk. Az inhalációs oldatok szokásos inhalátorok segítségével adagolhatok. A találmány szerint előállított új vegyületek liofüizálhatók is, és a kapott liofüizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazzuk. A találmány szerint előállított készítmények sterüizálhatók, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferolóanyagokat, színező- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a találmány szerint előállított készítmények tartalmazhatnak egy vagy több vitamint. A találmány szerint előállított készítmények általában más, a kereskedelmi forgalomban kapható peptidekkel analóg módon adagolhatok, különösen a 3619 508 A számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban szereplő adagolással analóg módon alkalmazhatók, dózisegységük előnyösen 100 mg és 30 g közötti, még előnyösebben 500 mg és 5 g közötti. A napi dózis előnyösen 2 és 600 mg/testtömeg kg, különösen előnyösen 10 és 100 mg/testtömeg kg közötti. A pontos dózist minden egyes beteg esetén különféle tényezők határozzák meg, például az adott esetben alkalmazott vegyület hatásossága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje, a készítmény adagolásának időrendje és módja, a kiválasztási sebesség, az adott esetben alkalmazott gyógyszerkombináció, és az adott megbetegedés súlyossága, amelyre a terápiát alkalmazzák Előnyös a parenterális alkalmazás. A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen az alábbi eljárást értjük: kívánt esetben vizet adunk hozzá, a végterméktől függően 2 és 8 közötti pH-értékre állítjuk be, etü-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd kromatográfiás eljárással kieselgélen tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. 1. példa 5,05 g H-Gly-AHCP-Ile-AMPA [amelyet BOCGly-AHCP-OH és H-ILe-AMPA kondenzálásával és a kapott vegyületről a BOC-csoport lehasításával nyerünk] 60 ml diklór-metánban oldunk és keverés közben 2,84 g 2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionsawal, 1,35 g HOBt- és 50 ml diklór-metánban oldott 2,06 g DCCI jelenlétében reagáltatunk A reakcióelegyet 2 - 7 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk Szokásos módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
