203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 hatnak, ilyen segédanyagok például a tartósító-, stabilizáló- és/vagy térhálósítószerek, emulgeálószerek, az ozmózis nyomást befolyásoló sók, pufferoló anyagok, színező- és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított hatóanyagok általában az egyéb ismert, kereskedelmi forgalomban kapható peptidek analógiájára, különösen a 163 227, 173 481 és 209 897 számú európai szabadalmi iratokban leírt vegyületek analógiájára adagolhatok, a dózisegységek hatóanyagtartalma előnyösen 100 mg és 30 g közötti, még előnyösebben 500 mg és 5 g közötti. A napi dózis mintegy 2 és 600 mg/testtömeg kg közötti. Az adott esetben alkalmazandó dózist minden esetben különböző tényezőktől függően, például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, valamint az adagolás időpontjaitól, és az adagolás módjától, továbbá a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és az adott megbetegedés súlyosságától függően kell megválasztani. Előnyös a parenterális adagolás. A következőkben a "szokásos módon feldolgozzuk" kifejezésen a következőket értjük: szükséges esetben vizet adunk hozzá, az elegyet a végterméktől függően pH=2-8 értékre állítjuk be, etü-acetáttal, vagy diklórmetánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfonáton szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk, az általában olajos nyersterméket gélszűréssel tisztítjuk, amelyet térhálósított polidextrán gélen metanol és víz vagy ecetsav és víz elegyének eluensként való alkalmazásával végzünk, az eluátumot bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk. Ha a gélszűrésnél eluensként ecetsavat tartalmazó anyagot használunk, az (I) általános képletű vegyület kvaterner acetátját nyerjük, amelyben An"=CH3COO. A megadott Rf értékek Kieselgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatra vonatkoznak, amelyeknél eluensként metanol, ecetsav és víz 7:1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, ha más megjelölés nem szerepel. 7. referenciapélda 1 g N-2-[BOC-Phe(CBZ-3-Pia)-AHCP-Ile-amino]etü-NJSÍJ4-trimetü-ammónium-acetátot [amelyet a következő módon kapunk: BOC-Phe-3-Pya-AHCPOH-ot BOC-3-Pia-AHCP-OH-dá hidrogénezünk, CBZ-C1 reagenssel BOC-(CBZ-3-Pia)-AHCP-OH-dá alakítunk, majd ezt a vegyületet N-(2-H-Ile-aminoetU)-N,N,N-trimetil-ammónium-klorid-hidrogénkloriddal kondenzáljuk, és a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk ammónium-acetát alkalmazásával] 15 ml etanolban oldunk, 3 órán át hidrogénezünk 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson, az elegyet ezután szűrjük és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után N-2-(BOC-Phe-3-Pia-AHCP-Ile-amino)-etil-N,N,N -trimetü-ammónium-acetátot nyerünk. 7. példa 2,88 g N-2-(H-Ile-amino)-etil-N,NJM-trimetil-ammónium-klorid-hidrogén-kloridot [op.: 89-120 °C, előállítás: BOC-Ue-N-2-dimetü-amino-etü-amidot (op.: 100-105 °C) metü-jodiddal reagáltatunk, a kapott N-(2-BOC-Be-amino-etil)-N,N,N-trimetil-ammónium-jodidról (olaj) a BOC-csoportot dioxánban hidrogén-kloriddal lehasítjuk] 160 ml DMF-ban oldunk, és 1,01 g N-metü-morfolinnal reagáltatunk. Az elegyhez keverés közben 5,19 g BOC-Phe-Gly-AHCPOH-t, 1,35 g HOBT-t és 2,06 g DCCI50 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk, az elegyet 14 órán át 4°C hőmérsékleten keverjük, a kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így N-2-(BOC-Phe- Gly-AHCP-Ile-amino)-etil-N,N,N-trimetil-ammóni um-acetátot nyerünk, amelyet a továbbiakban „A” vegyületként jelölünk. A kapott termék olvadáspontja: 55-67 °C, Rf=0,68. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-etü- NJ4 J4-trimetü-ammónium-acetát, klorid op.: 140 °C, klorid-hidrogén-klorid op.: 152-160 °C, N-3-(BOCPhe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propü-N,N,N-trimetilammónium-acetát, op.: 61 -72 °C, Rf=0,63 N-5- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-ammo)-pentil-NvNJSÍ- trimetü-ammónium-acetát, Rf=0,53. 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő BOC-Phe-OH-ból és N-2-(H-Gly-AHCP-Ile-amino)etil-NJ4,N-trimetU-ammóniuni-kloridból az ,A” vegyületet, a kapott termék olvadáspontja: 55-67 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-2-(3,3-dimetü-butiril-Phe-Gly-AHCP-fle-ami no)-etfl-N,N,N-trimetil-ammónium-acetát,Rf=0,70 N-3-[2-(2,5-dioxo-pirrolídino)-3-fenü-propionü- Gly-AHCP-Ile-amino]-propU-N ,N,N-trinieti]ammónium-acetát, Rf=0,55. 3. példa Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő BOC-Phe-3-Pya-OH-ból és N-2-(H-AHCP-De-amino)-etü-N,N,N-trimetü-ammónium-kloridból az N- 2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-etü-N,N,N-tr imetil-ammónium-kloridot, op.: 225-230 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-etü- N,N,N-trime til-ammón ium-klorid, op.: 141-142 °C N-2-(2-benzil-4-oxo-5,5-dimetü-hexanoü-Gly- AHCP-Be-amino)-etü-N,N,N-trimetil-ammóniumacetát, Rf=0,68 N-2-[2-izopropü-4S-hidroxi-5S-(BOC-Phe-ßAlaamino)-6-ciklohexü-hexanoü-amino]-etü-N,N,N-trimetü-ammónium-klorid, op.: 129-130°C 4. példa Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-ból és N-2-amino-etü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
