203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 N,N,N-trimetü-ammóniiim-ldroidból az ,A” vegyilletet, op.: 55-67 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet: 3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino-metü)-N- metil-piridínium-klorid, op.: 138 °C. 5. példa 1 g BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-dimetü-aminoetil)-amid 12 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 0,4 g metü-jodid 2 ml acetonitrilben készült oldatát, majd az elegyet 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, bepároljuk, a kapott nyersterméket éterrel többször mossuk, majd szokásos módon feldolgozzuk, így az , A” vegyületet nyerjük, a kapott tennék olvadáspontja: 55-67 °C. Azonos terméket kapunk analóg módon ekvimoláris mennyiségű BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-klóretil)-amid és trimetil-amin alkalmazásával. 6. példa Az 1. referenciapéldával analóg módon, de etanol helyett ecetsavat alkalmazva BOC-Phe-imi-BOMHis-AHCP-Ile-AMPA-meto-jodidból hidrogénezéssel állítjuk elő a BOC-Phe-AHCP-Ile-AMPA-metoacetátot. A kapott termék olvadáspontja: 121 °C. 7. példa Az 5. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a 6-BOC-amino-hexanoü-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-pi ridil-metü-amidból [amelyet 6-BOC-amino-hexanoil- Phe-Gly-AHCP-OH és H-Ile-(N-3-piridü-metüamid) reagál tatásával a 3. példában leírttal analóg módon állítunk elő] és metü-jodidból a megfelelő metojodidot, a kapott termék 96 °C-nál bomlik Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-meto-klorid, op.: 150 °C, 6-BOC-amino-hexanoü-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA -meto-jodid, op.: 111 °C. 8. példa A 2-terc-butü-amino-3-fenü-propionü-Gly- AHCP-Ile-AMPA [amelyet 2-terc-butü-amino-3-fenü-propionü-Gly-AHCP-OH és H-Ile-AMPA reagáltatásával, a 3. példában leírttal analóg módon állítunk elő] és feleslegben lévő metü-jodid etanolos oldatának 1 hétig való állása után a megfelelő (mono)-meto-jodidot nyerjük A kapott termék olvadáspontja 180 °C. 9. példa 1 g (2-benzü-4-oxo-5,5-dimetü-hexanoü)-imiterc-butoxi-metü-His-AHCP-Ile-AMPA-meto-jodid [amelyet 2-benzü-4-oxo-5,5-dimetü-hexánsavnak H(imi-terc-butoxi-metü-His)-AHCP-De-AMPA-val való kondenzálásával, majd metü-jodiddal való reagáltatással állítunk elő] 20 ml dioxános 4 n hidrogénkloridban készült oldatát 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk így 2-benzü-4-oxo- 5,5-dimetü-hexanoü-His-AHCP-Ile-AMPA-metoklorid-hidrogén-kloridot nyerünk A tennék 102 °C- nál bomlik Analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő BOC- amino-származékok meto-jodidjának hasításával az alábbi vegyületeket: ,6-amino-hexanoü-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA- meto-klorid-di(hidrogén-klorid), 102 °C-nál bomlik 6-amino-hexanol-Phe-Gly-AHCP-De-(N-3-piridümetü-amid)-meto-klorid-dihidrogén-klorid, 105 °C- nál bomlik A továbbiakban a gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be példákban. A példa Injekciós készítmények előállítása 100 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-etü- N.NvN-trimetil-ammónium-acetát és 5 g dinátriumhidrogén-foszfát 4 1 kétszer desztillált vízben készült oldatát 2 n hidrogén-kloriddal pH=6,5-re állítjuk be, sterilre szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük Az oldatot steril körülmények között liofilizáljuk, és az üveget sterüen zárjuk Minden egyes injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa Kúpok készítése 50 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Be-amino)-etil- N,N,N-trimetü-ammónium-klorid, 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk formákba öntjük és hagyjuk kihűlni. Minden egyes kűp 250 mg hatóanyagot tartalmaz. C példa Tabletták készítése 1 kg 6-amino-hexanoü-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-metoklorid-dihidrogén-klorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük, minden egyes tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. D példa Drazsék készítése A C példával analóg módon tablettákat préselünk majd ezeket szokásos módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezékből álló bevonattal vonjuk be. E példa Kapszulák készítése 500 g 6-amino-hexanofl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3- piridü-metü-amid)-metoklorid-dihidrogén-kloridot szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk, minden egyes kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű aminosavszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonü-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
