203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 alkil-karbonü-metüén-(benzü)-karbonücsoport; az (Ib) általános képletben R1 jelentése BOC; az (Ic) általános képletben Z jelentése Phe; az (Id) általános képletben M jelentése ß-Ala, Gly vagy 3-Pya; az (le) általános képletben-NR2-CHR3-CH(OH)-(CHR5)n-CO- (-W) jelentése AHCP; az (If) általános képletben E jelentése Ile vagy Leu; az (lg) általános képletben RLZ jelentése (2-5 széna tomos)-alkoxi-karbonü- Phe, (1 -5 szénatomos)-alkil-karbonil-Phe, (2- 5 szénatomos)-alkü-CO-CH2CH(CH2-C6H5)CO-csoport, M jelentése ß-Ala, Gly vagy 3-Pya, W jelentése AHCP; E jelentése De vagy Leu; az (Ih) általános képletben R1 -Z jelentése BOC-Phe, M jelentése ß-Ala, Gly vagy 3-Pya, W jelentése AHCP és E jelentése De vagy Leu. Különösen előnyösek az (I*), valamint az (la*)-(Ih*) általános képletű vegyületek, amelyek az (I), illetve az (Ia)-(Ih) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, és amelyekben-Y jelentése -(CH^-Am, -(CH^-G-piridínium) vagy -(CH2)z-[ 1-0-4 szénatomos)-alkil-2-, 3- vagy -4-piridínium]-c söpört, z jelentése 1,2,3,4 vagy 5, és Am jelentése trisz-(l-4 szénatomos alkü)-ammónium; 1 -(1 -4 széna tomos)-alkil-pirrolídiom-, vagy 1 -(1 -4 szénatomos)-alkü-piperidínium-csoport; az (I’), valamint az (Ia’)-(Ih’) általános képletű vegyületek, amelyek ugyancsak az (I), illetve az (Ia)-(Ih) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, és amelyekben Y jelentése -(CH2)Z-N (1 -4 szénatomos)-alkü3+ és z értéke 2 vagy 3, valamint az (I”) és az (Ia”)-(Ih”) általános képletű vegyületek, amelyek ugyancsak az (I), illetve az (Ia)(Ih) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, és amelyekben Y jelentése -CH2-[1- vagy 3(1-4 szénatomos)-alkil-4-amino-2-metü-5-pirimidínium]- vagy - CH2-[l-(l-4 szénatomos)-alkü-2-, 3- vagy 4-piridíniumj-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek és'előállításuk kiindulási anyagai is általában önmagukban ismert módszerekkel áDíthatók elő, mint például a Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; szakirodalmi helyen ismertetett eljárások, továbbá a 45 665, 77 028, 77 029 és 81 783 számú európai szabadalmi iratokban ismertetett eljárások, éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek az előzőekben ismertetett reakcióknál ismertek és szokásosak. Emellett más, önmagukban ismert, itt közelebbről nem ismertetett variánsok is használhatók. Kívánt esetben a kiindulási anyagok in situ előállíthatok oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön tovább alakítjuk az (I) általános képletű vegyületté. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon, hogy ezeket amino- vagy hidroxücsoporton védett származékukból szolvolízissel, különösen hidrolízissel, vagy hidrogénezéssel tesszük szabaddá. A szolvolízis, illetve hidrolízis kiindulási anyagai előnyösen olyan vegyületek, amelyek egyébként az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén védett aminő- és/vagy hidroxü-csoportot tartalmaznak, előnyösen olyan vegyületek, amelyek egy nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén amino védőcsoportot hordoznak, például olyan vegyületek, amelyek egyébként az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy His csoport helyén N(im)-R’-His-csoportot hordoznak - ahol R’ jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP. Előnyösek továbbá azok a kiindulási vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil-védőcsoportot hordoznak, például azok, amelyek az R1-Z-M-N2-HíCHR3'CHOR”-(CHR5)n- CO-E-Q-Y képletnek megfelelnek, ahol R” jelentése hidroxü védőcsoport. A kiindulási anyag molekulájában több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxücsoport is lehet. Ha a védőcsoportok egymástól különbözőek, sok esetben szelektíven hasíthatok le. Az „amino-védőcsoport” kifejezést általánosan értjük, olyan csoportokra vonatkoztatjuk, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot kémiai reakciókban való részvételtől védjenek (blokkoljanak), és amelyek a molekula egy másik helyén végrehajtott kívánt kémiai reakció lezajlása után könnyen eltávolíthatók. Dyen csoportok jellemzően különösen a helyettesítő nélküli vagy helyettesített acü-, aril- (például DNP), aralkoxi-metü- (például BŐM) vagy aralkilcsoportok (például benzü-, 4-nitro-benzü- vagy trifenü-metil-csoport). Minthogy az amino védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósor) után eltávolítjuk, a védőcsoportok fajtája és mérete nem különösen kritikus, előnyösen azonban 1-20 szénatomos, különösen előnyös 1-8 szénatomos védőcsoportokat alkalmazunk. Az "acücsoport" kifejezést az eljárással kapcsolatban a legszélesebb értelemben értjük. A megjelölés magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acücsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonü-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbo nil-csoportokat. Az üyen acücsoportok közé tartoznak például az alkanoü-csoportok, például az acetil-, propionil- ületve butirü-csoport; az aralkanoü-csoportok, például a fenil-acetü-csoport; az aroücsoportok, például a benzcü- vagy toluü-csoport; az aril-oxi-alkalnoil-csőportok, például a POA; az alko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
